Avaliação do potencial leishmanicida de fármacos que atuam na rota bioquímica de esteróis (2019)
- Authors:
- Autor USP: YAMAMOTO, EDUARDO SEIJI - FM
- Unidade: FM
- Sigla do Departamento: MCM
- Subjects: LEISHMANIOSE CUTÂNEA; LEISHMANIOSE VISCERAL; ANTIFÚNGICOS; FARMACOTERAPIA; FÁRMACOS
- Keywords: Antifungal agents; Drug repositioning; Drug therapy; Leishmaniasis; leishmaniasis cutaneous; Leishmaniasis visceral; Reposicionamento de medicamentos
- Language: Português
- Abstract: A leishmaniose é uma doença negligenciada causada por protozoários parasitos do gênero Leishmania sp. e transmitida por vetores. Esta doença pode apresentar formas clínicas que variam de lesões cutâneas simples que podem desaparecer espontaneamente até a forma visceral, a qual acomete órgãos como baço, fígado, medula óssea e linfonodos, e pode levar a morte se não tratada corretamente. Além disso, de acordo com a Organização Mundial da Saúde as leishmanioses são endêmicas em 98 países. O tratamento ainda é feita principalmente com dois medicamentos, os antimoniais pentavalentes e anfotericina B, os quais causam uma série de efeitos secundários, além disso, relatos de resistência a esses fármacos têm sido publicados. Além disso, medicamentos alternativos aprovados para uso, como a miltefosina e pentamidina, também possuem sérios efeitos colaterais e nem sempre são efetivos para todas as espécies do parasito e/ou formas clínicas. Estes fatos demonstram que é necessário o desenvolvimento de fármacos alternativos para a quimioterapia das leishmanioses. Nesse sentido, o reposicionamento de fármacos se mostra como uma importante estratégia para o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas para a leishmaniose, pois fármacos já liberados para o uso em humanos podem ser reutilizados, diminuindo o tempo de desenvolvimento e custos empregados para o desenvolvimento de novos fármacos. Leishmania sp. possui como um dos principais lipídios o ergosterol, cuja rota metabólica é complexa e envolve uma série de enzimas, as quais, se corretamente bloqueadas poderão suprimir a produção do ergosterol e,portanto, a viabilidade de parasitos. Considerando estes aspectos, o presente estudo objetivou investigar a ação leishmanicida de fármacos que possuem ação inibitória em enzimas da via de esteróis como o fármaco anti-hiperlipidêmico rosuvastatina (inibidor da enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA redutase) e, os antifúngicos voriconazol, tiaconazol, fenticonazol (inibidores da enzima 14 alfa-metilesterol 14-demetilase), naftifina e tolnaftato (inibidores da enzima esqualeno epoxidase), e por fim a nistatina que age diretamente sobre ergosterol. O potencial contra formas promastigotas e amastigotas intracelulares de L. (L.) amazonensis, L. (L.) infantum e L. (V.) braziliensis foram avaliados, e então foram investigadas possíveis alterações ultraestruturais, fisiológicas em promastigotas de L. (L.) amazonensis (formação de poros de membrana, e alteração do potencial de membrana mitocondrial) ou nas células hospedeiras (produção de óxido nítrico, peróxido de hidrogênio, e mudanças no pH intracelular). O fenticonazol, tioconazol, nistatina e o tolnaftato foram capazes de eliminar as formas promastigotas e amastigotas intracelulares, sendo a nistatina, o tolnaftato e o fenticonazol os mais seletivos para amastigotas das três espécies de parasitos estudados. Por outro lado, rosuvastatina, voriconazol e a naftifina não apresentaram ação contra formasamastigotas intracelulares. Além disso, os fármacos com atividade leishmanicida alteraram morfologicamente e fisiologicamente a mitocôndria do parasito. Apesar de não haver estímulo da produção de H2O2 ou NO por parte dos fármacos analisados, o fenticonazol foi capaz de alcalinizar macrófagos hospedeiros infectados. Considerando que estes fármacos foram capazes de inibir o crescimento de multi-espécies do parasito no interior dos macrófagos, esses resultados sugerem que medicamentos antifúngicos podem ser interessantes alvos para reposicionamento da quimioterapia das leishmanioses tegumentar e visceral
- Imprenta:
- Data da defesa: 26.04.2019
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ABNT
YAMAMOTO, Eduardo Seiji. Avaliação do potencial leishmanicida de fármacos que atuam na rota bioquímica de esteróis. 2019. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2019. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5160/tde-07082019-100834/. Acesso em: 25 fev. 2026. -
APA
Yamamoto, E. S. (2019). Avaliação do potencial leishmanicida de fármacos que atuam na rota bioquímica de esteróis (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5160/tde-07082019-100834/ -
NLM
Yamamoto ES. Avaliação do potencial leishmanicida de fármacos que atuam na rota bioquímica de esteróis [Internet]. 2019 ;[citado 2026 fev. 25 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5160/tde-07082019-100834/ -
Vancouver
Yamamoto ES. Avaliação do potencial leishmanicida de fármacos que atuam na rota bioquímica de esteróis [Internet]. 2019 ;[citado 2026 fev. 25 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5160/tde-07082019-100834/
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