Correlação entre a mecanobiologia da VSMC com reprogramação fenotípica e respostas exacerbadas ao estresse no fenótipo cardiovascular da síndrome de Marfan (2019)
- Authors:
- Autor USP: SANTOS, PATRÍCIA NOLASCO - FM
- Unidade: FM
- Sigla do Departamento: MCP
- Subjects: ANEURISMA AÓRTICO; DOENÇAS CARDIOVASCULARES; AORTA; CÉLULAS MUSCULARES; FENÓTIPOS; DOENÇAS DO TECIDO CONJUNTIVO
- Keywords: Aortic aneurysm; Cardiovascular diseases; Marfan syndrome; Muscle cells; Phenotype; Síndrome de Marfan
- Language: Português
- Abstract: A Síndrome de Marfan (MFS) é uma doença autossômica dominante do tecido conjuntivo, que acomete principalmente os sistemas esquelético, ocular e cardiovascular. O fenótipo cardiovascular, em especial o aneurisma de aorta, é responsável pela maior parte da morbi-mortalidade. MFS é resultante da mutação da fibrilina-1, uma glicoproteína que além de ser um dos principais componentes estruturais da matriz extracelular, tem como função a regulação da atividade do TGF-Beta, por meio de seu sequestro mecânico na matriz extracelular. No entanto, os mecanismos pelos quais a mutação da fibrilina-1 determina aneurismas de aorta torácica com elevada variabilidade fenotípica são ainda pouco elucidados. Um alvo central na fisiopatologia do aneurisma são células musculares lisas vasculares (VSMC), que constituem a maior porção da camada média da aorta. Por meio do controle do tônus contrátil da aorta, da estrutura do citoesqueleto e da interação com a matriz extracelular controlam a estrutura da aorta e a resposta a estímulos patológicos. Mutações que geram perda de função no aparato contrátil de VSMCs prejudicam força contrátil e respostas mecanoadaptativas. No entanto, o papel da VSMC na MFS foi pouco estudado. Neste estudo, investigamos se alterações do fenótipo de VSMCs correlacionam-se a prejuízos na geração de força e alterações em respostas biomecânicas em VSMC cultivadas a partir de aortas obtidas de camundongos com ou sem a mutação mgDeltalpn para MFS na fase inicial (3 meses) etardia (6 meses). Aos 3 meses de evolução, detectamos importantes alterações fenotípicas nas MFS-VSMC, com maior proliferação celular e redução de alguns marcadores de diferenciação (calponina-1), porém aumento de outros (alfa-actina e SM22). Ao mesmo tempo, ocorreu mudança morfológica, com aumento da área da célula e perda do formato fusiforme. Tais alterações foram consistentes com transição para fenótipo mesenquimal, que foi confirmada pela expressão de vários marcadores. Marcadores de estresse do retículo endoplasmático (RE) aumentaram em MFS-VSMC vs. WT (wild-type) -VSMC condição basal, sem aumento pós estiramento mecânico. Correção da matriz de fibrilina-1 defeituosa em MFS-VSMC promoveu reversão de alguns aspectos do fenótipo, mas não do estresse do RE. MFS-VSMC mostra perfil protêomico divergente de WT-VSMC, em particular menor expressão de proteínas regulatórias do citoesqueleto. Importante, MFSVSMC têm reduzida capacidade de gerar força de tração quando semeadas em substrato com rigidez fisiológica e geram momento contrátil in vitro, no entanto, sem perda na capacidade de adesão. Importante, MFS-VSMC têm forte atenuação da resposta de tração a aumentos da rigidez do substrato. Em paralelo, MFS-VSMC exibem menor densidade em fibras de estresse de actina em relação às WT-VSMC. A maioria destas alterações não foram observadas aos 6 meses de evolução da doença. Os dados indicam que na fase precoce da doença, MSF-VSMC exibem mudanças fenotípicas que vão além de uma simples modulação fenotípica, com aspectos de transição mesenquimal e reduzida capacidade de geraçãode força tensional associada não à adesão celular, porém à menor capacidade de geração de fibras de estresse de actina. Estes mecanismos, descritos pela primeira vez, contribuir para elucidar a fisiopatologia da MFS, com alguns aspectos comuns, porém outros distintos de outras modalidades de aneurisma de aorta
- Imprenta:
- Data da defesa: 24.05.2019
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ABNT
SANTOS, Patrícia Nolasco. Correlação entre a mecanobiologia da VSMC com reprogramação fenotípica e respostas exacerbadas ao estresse no fenótipo cardiovascular da síndrome de Marfan. 2019. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2019. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5131/tde-12082019-110831/. Acesso em: 11 nov. 2024. -
APA
Santos, P. N. (2019). Correlação entre a mecanobiologia da VSMC com reprogramação fenotípica e respostas exacerbadas ao estresse no fenótipo cardiovascular da síndrome de Marfan (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5131/tde-12082019-110831/ -
NLM
Santos PN. Correlação entre a mecanobiologia da VSMC com reprogramação fenotípica e respostas exacerbadas ao estresse no fenótipo cardiovascular da síndrome de Marfan [Internet]. 2019 ;[citado 2024 nov. 11 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5131/tde-12082019-110831/ -
Vancouver
Santos PN. Correlação entre a mecanobiologia da VSMC com reprogramação fenotípica e respostas exacerbadas ao estresse no fenótipo cardiovascular da síndrome de Marfan [Internet]. 2019 ;[citado 2024 nov. 11 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5131/tde-12082019-110831/
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