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Tese

Estudos enentiosseletivos de metabolismo, citotoxicidade e genotoxicidade in vitro do nematicida fenamifós (2019)

  • Authors:
  • Autor USP: ALBUQUERQUE, NAYARA CRISTINA PEREZ DE - FFCLRP
  • Unidade: FFCLRP
  • Sigla do Departamento: 593
  • Subjects: QUÍMICA; METABOLISMO; CINÉTICA; ENZIMAS; CITOCROMO P-450
  • Agências de fomento:
  • Language: Português
  • Abstract: A exposição do homem aos praguicidas pode ocorrer de diversas maneiras, como na exposição ocupacional ou pela exposição crónica após a ingestão de águas e alimentos contaminados com resíduos de praguicidas. Assim, os riscos da exposição humana a estes praguicidas devem ser avaliados. Para isso, faz-se necessário informações sobre o metabolismo, como a rota metabólica, as possíveis interações com outros xenobióticos, e ainda avaliar a sua citotoxicidade e genotoxicidade. O fenamifós, praguicida alvo do presente trabalho, se destaca devido a sua ampla aplicação em mais de 60 países para o controle de nematoides, inclusive no Brasil. Apesar de sua quiralidade e de evidências de estereosseletividade com relação a sua atividade e toxicidade, o fenamifós ainda é comercializado como mistura racêmica. Dessa forma, este trabalho se propôs a realizar um amplo estudo estereosseletivo in vitro de metabolismo de fase I do praguicida quiral fenamifós empregando microssomas hepáticos de humanos, bem como avaliar as interações fármaco-praguicida através dos ensaios in vitro de inibição das principais enzimas do citocromo P450 (CYP450). A citotoxicidade e genotoxicidade estereosseletiva deste praguicida também foi avaliada empregando células mononucleares de sangue periférico humano. Os resultados in vitro demonstraram que o fenamifós sofre metabolismo de fase I mediado pelas enzimas do CYP450, onde se observou a formação do metabólito oxidado, o fenamifós sulfóxido. O perfil cinético do metabolismo do fenamifós foi determinado pelo modelo de Michaelis-Menten. Os parâmetros cinéticos (KM e VMAX) obtidas foram utilizados nas extrapolações in vitro-in vivo. O clearance hepático e taxa de extração hepática evidenciaram a participação do fígado na deputação do fenamifós, embora este processo não ocorra por completo durante a primeira passagem dopraguicida pelo órgão. Os ensaios de fenotipagem demonstraram significativa participação das isoformas CYP3A, CYP2B6 e CYP2E 1 na formação do metabólito fenamifós sulfóxido. Os resultados referentes ao potencial inibitório do fenamifós sobre as principais isoformas do CYP450 sugerem inibição reversível e competitiva das isoformas CYPlA2, CYP2Cl9 e CYP3A, com destaque para a acentuada estereosseletividade na inibição da isoforma CYPlA2. A extrapolação in vitro-in vivo sugere que a inibição causada pelo fenamifós a estas isoformas não deve ser ignorada, e que este praguicida possui significativo potencial de causar interações fármaco-praguicida. Os ensaios de citotoxicidade e genotoxicidade demonstraram que o fenamifós parece não ser tóxico às células mononucleares de sangue periférico humano na faixa de concentração avaliada (0,10 até 102,40 µmol L-1) durante 24 horas de exposição. No entanto, apesar do fenamifós não apresentar citotoxicidade e genotoxicidade para as células avalias, os riscos da exposição do homem a este composto não devem ser negligenciados. O fenamifós apresenta significativo potencial de acarretar interações fármaco-praguicida pela inibiçao das isoformas do CYP450. Assim, os resultados apresentados neste trabalho evidenciam os riscos a que a população brasileira está exposta
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 08.02.2019
    • How to cite
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    • ABNT

      ALBUQUERQUE, Nayara Cristina Perez de. Estudos enentiosseletivos de metabolismo, citotoxicidade e genotoxicidade in vitro do nematicida fenamifós. 2019. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2019. . Acesso em: 23 abr. 2024.

    • APA

      Albuquerque, N. C. P. de. (2019). Estudos enentiosseletivos de metabolismo, citotoxicidade e genotoxicidade in vitro do nematicida fenamifós (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto.

    • NLM

      Albuquerque NCP de. Estudos enentiosseletivos de metabolismo, citotoxicidade e genotoxicidade in vitro do nematicida fenamifós. 2019 ;[citado 2024 abr. 23 ]

    • Vancouver

      Albuquerque NCP de. Estudos enentiosseletivos de metabolismo, citotoxicidade e genotoxicidade in vitro do nematicida fenamifós. 2019 ;[citado 2024 abr. 23 ]

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