Melhoramento da estabilidade física do pró-fármaco 5-Fluorocitosina via cocristalização (2018)
- Authors:
- Autor USP: SOUZA, MATHEUS DA SILVA - IFSC
- Unidade: IFSC
- DOI: 10.11606/D.76.2019.tde-07052019-110715
- Subjects: ANTIMETABÓLITOS; DIFRAÇÃO POR RAIOS X; PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS; MATERIAIS
- Keywords: 5-Fluorocitosina; 5-Fluorocytosine; Antimetabolites; Antimetabólitos; Cocristais farmacêuticos; Crystal engineering; Engenharia de cristais; Pharmaceutical cocrystals; X-ray diffraction
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: O pró-fármaco antimetabólito 5-Fluorocitosina (5-FC) foi investigado no campo da Engenharia de Cristais (EC) segundo a abordagem de cocristais farmacêuticos, a fim de modular sua baixa estabilidade física em ambientes úmidos, o que leva à incorporação irreversível de uma molécula de água a nível estrutural em condições de armazenamento variáveis. A forma anidra da 5-FC é um análogo fluorado da citosina muito bem conhecido por sua atividade antifúngica e com isto tornou-se um dos insumos farmacêuticos ativos (IFAs) mais utilizados para o tratamento anticâncer direcionado por meio de terapia gênica. Neste estudo, novos cocristais de 5-FC foram obtidos a partir da reação supramolecular deste IFA com o IFA tuberculostático Isoniazida (INH), bem como com outros três coformadores listados como não tóxicos: cafeína (CAF), ácido p-aminobenzóico (PABA) e ácido caprílico (CA). As amostras foram caracterizadas por difração de raios X em monocristal e policristal (DRXM e DRXP), espectroscopia na região do infravermelho (IV) e espalhamento Raman (Raman); assim como pelas técnicas de análise termogravimétrica (TG), calorimetria exploratória diferencial (CED) e microscopia termo-óptica (MTO). A estabilidade física da 5-FC e seus respectivos cocristais foi avaliada em ambiente com aproximadamente 100% de umidade relativa e a solubilidade no equilíbrio medida em meio tamponado a pH 1,2 – mimetizando valores próximos ao do suco gástrico. Os estudos estruturais mostraram que a 5-FC écapaz de formar diferentes homo e heterossíntons que levam à formação de formas multicomponentes estáveis. Dados de IV e Raman forneceram evidências espectroscópicas sobre o envolvimento dos grupos funcionais na manutenção dos principais síntons e, por tanto, do empacotamento cristalino, confirmando assim a natureza neutra necessária para a obtenção de um cocristal. Pelas análises térmicas foi possível observar que todas as amostras apresentaram uma maior preferência pela degradação do que pela mudança da fase sólida para a líquida com o fornecimento de calor, corroborando que as ligações intermoleculares de hidrogênio que mantém estas formas sólidas são fortes. Adicionalmente, constatou-se que os perfis de solubilidade dos quatro cocristais são similares ao IFA de partida, um fármaco classificado como de classe I pelo Sistema Biofarmacêutico, exibindo, assim, alta solubilidade. A instabilidade frente à hidratação bem como sua irreversibilidade foram estudadas por DRXP à temperatura ambiente (25 °C) e por DRXP em função da temperatura (até 150 °C), respectivamente. Nos cocristais, por sua vez, nenhuma transição de fase pode ser assinalada. Deste modo, todos os cocristais de 5-FC aqui reportados mantiveram uma solubilidade aceitável e não hidrataram ou sofreram transição de fase sob condições extremas de armazenamento (estudo de estabilidade acelerada em atmosfera úmida) e muito menos ao final de 12 meses de estoque (estudo de estabilidade a longo prazo), sendo mais estáveisque o IFA 5-FC forma comercializada. Além disso, o cocristal fármaco-fármaco intitulado 5FC-INH é um potencial candidato para o tratamento concomitante de infecções fúngicas, tuberculose e câncer; principalmente de pulmão
- Imprenta:
- Publisher place: São Carlos
- Date published: 2018
- Data da defesa: 19.12.2018
- Status:
- Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
- Versão do Documento:
- Versão publicada (Published version)
- Acessar versão aberta:
-
ABNT
SOUZA, Matheus da Silva. Melhoramento da estabilidade física do pró-fármaco 5-Fluorocitosina via cocristalização. 2018. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, São Carlos, 2018. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-07052019-110715/. Acesso em: 08 abr. 2026. -
APA
Souza, M. da S. (2018). Melhoramento da estabilidade física do pró-fármaco 5-Fluorocitosina via cocristalização (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, São Carlos. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-07052019-110715/ -
NLM
Souza M da S. Melhoramento da estabilidade física do pró-fármaco 5-Fluorocitosina via cocristalização [Internet]. 2018 ;[citado 2026 abr. 08 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-07052019-110715/ -
Vancouver
Souza M da S. Melhoramento da estabilidade física do pró-fármaco 5-Fluorocitosina via cocristalização [Internet]. 2018 ;[citado 2026 abr. 08 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-07052019-110715/ - Investigação de moduladores da tubulina com propriedades anticâncer
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- Triagem in vitro de compostos ativos frente linhagem celular de câncer de mama triplo-negativa e metastática
- Triagem in vitro de compostos ativos frente linhagem celular de câncer de mama triplo-negativa e metastática
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