Molecular diagnosis of autism spectrum disorder through whole exome sequencing (2018)
- Authors:
- Autor USP: ALMEIDA, TATIANA FERREIRA DE - IB
- Unidade: IB
- Sigla do Departamento: BIO
- Subjects: AUTISMO; DOENÇAS GENÉTICAS; FISIOPATOLOGIA; MUTAÇÃO GENÉTICA; GENES; SOFTWARES
- Keywords: Autism Spectrum Disorder; Modelos multivariados; Multivariate models; Sequenciamento completo de exoma; Software; Software de análise; Transtorno do Espectro Autista; Whole exome sequencing
- Agências de fomento:
- Language: Inglês
- Abstract: O transtorno do espectro autista (TEA) é um distúrbio do neurodesenvolvimento caracterizado por uma incapacidade de comunicação comportamento e interações sociais que afeta em torno de 1-2% da população mundial. Até o momento a etiologia do TEA ainda não é totalmente compreendida, mas nos últimos 18 anos muitos avanços foram feitos para entender o componente genético relacionado ao desenvolvimento do quadro clínico. Com o advento das análises de varredura genômica como a análise cromossômica por microarray e o sequenciamento completo de exoma (SCE) muitos avanços foram feitos para a compreensão da fisiopatologia da doença. Em torno de 10-15% dos casos podem ser explicados por grandes perdas ou ganhos (deleções ou duplicações superiores a 1000 pares de bases) do material genético, que geralmente envolvem a disrupção de um ou mais genes. As metodologias de sequenciamento de nova geração foram fundamentais para a descrição das mutações de ponto e pequenas inserções e deleções associadas ao TEA. O SCE permitiu que muitas descobertas fossem feitas sobre novos genes candidatos e mecanismos para o desenvolvimento da doença. Atualmente afirma-se que as alterações de novo (não herdadas) e de maior probabilidade de ruptura gênica, como as mutações de perda-de-função e as alterações não-sinônimas com alta predição de dano por ferramentas computacionais, em genes de susceptibilidade a doenças do neurodesenvolvimento sejam um grande contribuidor para o mecanismo da doença. Entretantoessas mutações, além de não explicar a totalidade dos casos raramente são recorrentes na população, o que dificulta o estabelecimento de um diagnóstico molecular definitivo para a maioria dos pacientes. O SCE já é uma prática nos laboratórios clínicos de genética e demonstra uma alta efetividade para as doenças que seguem um padrão de herança mendeliano, e têm uma causa genética estabelecida. Na prática clínica o SCE é solicitado para os casos de TEA, apesar de ter diferentes modos de herança e terem mais de 1,000 genes associados à doença. Devido a estas características o SCE para os casos de TEA são um grande desafio para o laboratório clínico. Este estudo propõem a construção de uma rotina computacional de análise do SCE que possa testar diferentes genes candidatos quanto à sua sensibilidade e especificidade para a detecção dos indivíduos afetados. A abordagem proposta é a contagem de variantes separadas por seu possível dano à proteína e frequência populacional para cada indivíduo de grupos afetado e controle em 168 indivíduos com SCE, sendo 49 com TEA e 119 controles. Após a formulação da contagem esses valores são submetidos a uma sequência de testes estatísticos, buscando diferença significativa em quantidade de mutações de todas as variantes isoladamente, das mutações de perda-de-função, ou não-sinônimas danosas como um conjunto e a aplicação de modelos de análise multivariada como: regressão logística, árvore de decisão, rede neural, máquinas de suporte de vetor eanálise de componente principal para a elaboração de modelos mais complexos para o desenvolvimento na doença. Ao todo foram testadas 21 listas de genes, destas, 19 apresentaram ao menos um resultado significativo, sendo a análise de variantes isoladamente a que obteve maior número de eventos significativos. Desde variantes aparentemente protetoras (maior número no grupo controle), como as variantes não-sinônimas em via de RAS/MAPK quanto variantes de perda de códon de parada com frequência populacional acima de 0.05 em genes de cromatina em maior número nos indivíduos com TEA. Nenhum dos modelos de análise multivariada obteve resultados significativos na discriminação entre os dois grupos. Devido ao pequeno número amostral os resultados deste estudo devem ser interpretados com limitações, sendo necessária a replicação deste cenário em outros bancos de dados. Entretanto, estes achados sugerem que diferentes tipos e frequências de variantes podem ter contribuições distintas para o desenvolvimento da doença a depender dos genes analisados, mais de que relações complexas entre as variantes de uma mesma lista de genes
- Imprenta:
- Data da defesa: 05.11.2018
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ABNT
ALMEIDA, Tatiana Ferreira de. Molecular diagnosis of autism spectrum disorder through whole exome sequencing. 2018. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2018. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-04022019-092804/. Acesso em: 28 dez. 2025. -
APA
Almeida, T. F. de. (2018). Molecular diagnosis of autism spectrum disorder through whole exome sequencing (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-04022019-092804/ -
NLM
Almeida TF de. Molecular diagnosis of autism spectrum disorder through whole exome sequencing [Internet]. 2018 ;[citado 2025 dez. 28 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-04022019-092804/ -
Vancouver
Almeida TF de. Molecular diagnosis of autism spectrum disorder through whole exome sequencing [Internet]. 2018 ;[citado 2025 dez. 28 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-04022019-092804/
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