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Otimização de novos inibidores da di-idrofolato redutase de Mycobaterium tuberculosis (mtDHFR): Docking molecular, sí­ntese, avaliação da inibição enzimática e da atividade antimicobacte (2018)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: SOUZA, ALFREDO DANILO FERREIRA DE - FCF
  • Unidades: FCF
  • Sigla do Departamento: FBF
  • Subjects: QUÍMICA FARMACÊUTICA; TUBERCULOSE
  • Agências de fomento:
  • Language: Português
  • Abstract: A tuberculose (TB) é considerada uma das principais doenças infecciosas e apresenta fatores críticos como a relação com o HIV/AIDS, tratamento longo e a resistência a múltiplos fármacos. A enzima di-hidrofolato redutase das micobactérias (mtDHFR) é um alvo pouco explorado e apresenta grande potencial para o desenvolvimento de novos fármacos contra TB. Estudos preliminares obtiveram fragmentos com baixa afinidade à mtDHFR, entretanto com potencial para otimização. Com isso, o fragmento foi usado como protótipo para a proposição de 22 análogos. Os compostos foram planejados utilizando informações sobre ligantes e a estrutura tridimensional de mtDHFR, além do biososterismo como estratégia norteadora. Os ensaios de docking molecular com a mtDHFR revelaram que os análogos propostos tiveram escores interessantes e, além disso, a inserção de substituintes demonstrou favorecer a ligação à enzima, o que corroborou o planejamento. Com isso, sintetizou-se 22 análogos planejados e o protótipo MB872, por meio de protocolos de alquilação, hidrólise e cicloadição 1,3 dipolar para os compostos com anéis triazol e tetrazol. Os compostos foram obtidos com rendimentos de bom a ótimo (60 ~ 90%) e suas estruturas foram elucidadas por RMN 1H e 13C. Os resultados do ensaio de inibição enzimática corroboraram com os dados de docking, uma vez que a presença do grupo carboxílico revelou ser importante para a atividade. Além disso, alguns dos compostos revelaram atividades interessantes, entre 8 a 40 µM, sendo que o mais ativo apresentou IC50 de 7 µM. Ensaios de cinética enzimática com o análogo mais ativo indicou uma inibição não competitiva com o substrato natural da enzima, uma vez que os valores de Km se mantiveram constantes, enquanto Vmax decaiu (0,22 µM e 0,43 - 0,34 ΔFU/min, respectivamente). Os análogos sintetizados foram mandados para ensaio in vitro para avaliar a atividadefrente a micobactéria.
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 19.12.2018
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    How to cite
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    • ABNT

      SOUZA, Alfredo Danilo Ferreira de; PARISE FILHO, Roberto. Otimização de novos inibidores da di-idrofolato redutase de Mycobaterium tuberculosis (mtDHFR): Docking molecular, sí­ntese, avaliação da inibição enzimática e da atividade antimicobacte. 2018.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2018. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-28012019-115311/ >.
    • APA

      Souza, A. D. F. de, & Parise Filho, R. (2018). Otimização de novos inibidores da di-idrofolato redutase de Mycobaterium tuberculosis (mtDHFR): Docking molecular, sí­ntese, avaliação da inibição enzimática e da atividade antimicobacte. Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-28012019-115311/
    • NLM

      Souza ADF de, Parise Filho R. Otimização de novos inibidores da di-idrofolato redutase de Mycobaterium tuberculosis (mtDHFR): Docking molecular, sí­ntese, avaliação da inibição enzimática e da atividade antimicobacte [Internet]. 2018 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-28012019-115311/
    • Vancouver

      Souza ADF de, Parise Filho R. Otimização de novos inibidores da di-idrofolato redutase de Mycobaterium tuberculosis (mtDHFR): Docking molecular, sí­ntese, avaliação da inibição enzimática e da atividade antimicobacte [Internet]. 2018 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-28012019-115311/

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