Análise de metilação global em pacientes com puberdade precoce central familial (2018)
- Authors:
- Autor USP: BESSA, DANIELLE DE SOUZA - FM
- Unidade: FM
- Sigla do Departamento: MCM
- DOI: 10.11606/T.5.2018.tde-31102018-120553
- Subjects: PUBERDADE; PUBERDADE PRECOCE; EPIGÊNESE GENÉTICA; METILAÇÃO DE DNA; IMPRINTING GENÔMICO; RECEPTORES HORMONAIS; ZINCO
- Keywords: Dedos de zinco; DNA methylation, Genomic imprinting; Epigenomics; Puberty; Puberty precocious; Receptores estrogênicos; Receptors estrogen; Zinc fingers
- Language: Português
- Abstract: A idade normal para início da puberdade em meninas varia bastante, de 8 a 13 anos, e os genes envolvidos nesse controle são parcialmente conhecidos. Fatores ambientais, como alimentação e exposição a disruptores endócrinos, contribuem para essa variabilidade, de modo que genes modulados epigeneticamente podem justificar parte da complexidade desse processo. O termo epigenética se refere às modificações na expressão gênica que não são causadas por alterações na sequência do DNA. A metilação do DNA é o mecanismo epigenético mais bem estudado. Na última década surgiram evidências demonstrando a relação entre metilação do DNA e desenvolvimento puberal. Em fêmeas de roedores, a hipermetilação do DNA levou à puberdade precoce. Em humanos, a puberdade precoce central (PPC) familial causada por mutações nos genes MKRN3 e DLK1 é considerada um defeito do imprinting, fenômeno epigenético no qual apenas um dos alelos parentais é expresso, estando o outro metilado e inativo. Além disso, um conceito atual propõe que o início da puberdade requer a repressão epigenética de fatores inibidores do eixo gonadotrófico. Recentemente, genes zinc finger (ZNF) foram relacionados ao processo puberal, e muitos deles codificam repressores transcricionais. Neste trabalho, estudamos a metilação do DNA do sangue periférico de 10 pacientes do sexo feminino com PPC familial (casos índices) e 33 meninas com desenvolvimento puberal normal (15 pré-púberes e 18 púberes), usando a plataforma Human Methylation450 BeadChip. Duas pacientes tinham PPC de causa genética (uma com mutação no MKRN3 e outra com deleção no DLK1) e oito tinham PPC idiopática, sem mutações identificadas pelo sequenciamento exômico global. Cento e vinte regiões diferencialmente metiladas foram identificadas entre as meninas saudáveis pré-púberes e púberes, estando 74% delas no cromossomo X. Apenas uma região mostrou-se hipometilada no grupo púbere e, de maneira importante, contém a região promotora do ZFP57, fator necessário para manutenção do imprinting. Uma vez que a hipermetilação nas regiões promotoras dos genes é relacionada à inibição transcricional, o achado de hipermetilação global do DNA na puberdade sugere que haja inibição de fatores inibidores do eixo gonadotrófico, o que resultaria no início do processo puberal. O receptor estrogênico destacou-se como um fator transcricional que se liga a sete genes diferencialmente metilados entre os controles pré-púberes e púberes. As pacientes com PPC apresentaram mais sítios CpG hipermetilados tanto na comparação com as meninas pré-púberes (81%) quanto púberes (89%). Há doze genes ZNF contendo sítios CpG hipermetilados na PPC. Não foram encontradas anormalidades de metilação nos genes MKRN3 e DLK1 nem em suas regiões regulatórias. Em conclusão, este estudo evidenciou hipermetilação global do DNA em meninas com puberdade normal e precoce, sugerindo que esse padrão é uma marca epigenética da puberdade. Pela primeira vez, mudanças no metiloma de pacientes comPPC foram descritas. Modificações na metilação de vários genes ZNF parecem compor a complexa rede de mecanismos que leva ao início da puberdade humana
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- Data da defesa: 17.08.2018
- Status:
- Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
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- Versão publicada (Published version)
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-
ABNT
BESSA, Danielle de Souza. Análise de metilação global em pacientes com puberdade precoce central familial. 2018. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2018. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-31102018-120553/. Acesso em: 11 abr. 2026. -
APA
Bessa, D. de S. (2018). Análise de metilação global em pacientes com puberdade precoce central familial (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-31102018-120553/ -
NLM
Bessa D de S. Análise de metilação global em pacientes com puberdade precoce central familial [Internet]. 2018 ;[citado 2026 abr. 11 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-31102018-120553/ -
Vancouver
Bessa D de S. Análise de metilação global em pacientes com puberdade precoce central familial [Internet]. 2018 ;[citado 2026 abr. 11 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-31102018-120553/
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