Terapias alternativas para o diabetes mellitus tipo 1:: caracterização funcional do gene Txnip na diferenciação β-pancreática e desenvolvimento de biomaterial inovador para microencapsulamento celular (2018)
- Authors:
- Autor USP: SILVA, CAMILA LEAL LOPES DA - IQ
- Unidade: IQ
- Sigla do Departamento: QBQ
- Subjects: BIOLOGIA CELULAR; DIABETES MELLITUS; CÉLULAS-TRONCO; MICROENCAPSULAÇÃO; BIOMATERIAIS
- Agências de fomento:
- Language: Português
- Abstract: O diabetes mellitus do tipo 1 (DM1) é uma doença causada pela destruição autoimune das células-β produtoras de insulina do pâncreas. O transplante de ilhotas pancreáticas é um procedimento tecnicamente simples sendo uma alternativa terapêutica interessante para o DM1. Entretanto, a oferta limitada de pâncreas de doadores falecidos e a necessidade de imunossupressão crônica são fatores que limitam a aplicabilidade dessa modalidade de transplante. Neste trabalho foram estudadas duas estratégias que visam oferecer soluções aos fatores limitantes do transplante de ilhotas pancreáticas. Na primeira parte do trabalho, o mecanismo molecular que dirige o processo de diferenciação de células-tronco embrionárias murinas (murine embryonic stem cells, mESCs) em células produtoras de insulina (insulin producing cells, IPCs) foi analisado visando otimizar o processo de diferenciação. Nós selecionamos o gene Thioredoxin interacting protein (Txnip), diferencialmente expresso ao longo da diferenciação β-pancreática, para realizar um estudo funcional através da modificação genética de mESCs. Os resultados obtidos permitiram verificar que a inibição de Txnip na diferenciação β-pancreática pode induzir a diferenciação de IPCs com maior expressão de marcadores de células- e mais responsivas ao estímulo de glicose. Além disso, o modelo de zebrafish permitiu elucidar in vivo o papel de Txnip durante a organogênese pancreática, revelando que a inibição desse gene é capaz de aumentar a massa de células-β através do estimulo de células presentes no ducto extra-pancreático. Dessa forma, a inibição de Txnip pode aprimorar os protocolos para obtenção de IPCs a partir de células-tronco pluripotentes. A exposição crônica a agentes imunossupressores diabetogênicos e a perda de componentes de matriz extracelular durante o isolamento de ilhotas pancreáticas são causas para a perda defuncionalidade do enxerto. Dessa forma, na segunda parte do trabalho, um biomaterial inovador foi desenvolvido, contendo um polímero de laminina (polilaminina, PLn) para o encapsulamento e a imunoproteção de ilhotas pancreáticas. As cápsulas produzidas com o biomaterial desenvolvido, Bioprotect-Pln, são térmica- e mecanicamente estáveis, além de serem biocompatíveis e capazes de imunoproteger ilhotas pancreáticas humanas in vitro. O encapsulamento com Bioprotect-Pln preserva a funcionalidade de ilhotas pancreáticas. Além disso, quando cápsulas vazias de Bioprotect-Pln foram implantadas em camundongos imunocompetentes, houve atenuação da resposta inflamatória ao implante, uma das principais causas para perda de funcionalidade de enxertos encapsulados. Os resultados obtidos indicam que a presença de polilaminina na malha capsular induz uma resposta anti-inflamatória que pode beneficiar a preservação do enxerto de ilhotas pancreáticas encapsuladas. Atualmente, o transplante de ilhotas pancreáticas é visto como a terapia celular mais promissora para atingir a independência de insulina em pacientes de DM1, porém, a aplicabilidade desse transplante ainda é limitada. Este trabalho contribuiu para a elucidação dos mecanismos moleculares que podem aprimorar o processo de diferenciação de célulastronco pluripotentes em IPCs, estabelecendo uma fonte alternativa de células para a terapiade reposição, e, também, estabeleceu um biomaterial inovador, capaz de diminuir a resposta inflamatória ao implante de microcápsulas e de imunoproteger células microencapsuladas. Desta forma, este trabalho contribui para o estabelecimento da terapia de reposição celular para pacientes de DM1.
- Imprenta:
- Data da defesa: 13.06.2018
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ABNT
SILVA, Camila Leal Lopes da. Terapias alternativas para o diabetes mellitus tipo 1:: caracterização funcional do gene Txnip na diferenciação β-pancreática e desenvolvimento de biomaterial inovador para microencapsulamento celular. 2018. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2018. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-24082018-083447/. Acesso em: 06 out. 2024. -
APA
Silva, C. L. L. da. (2018). Terapias alternativas para o diabetes mellitus tipo 1:: caracterização funcional do gene Txnip na diferenciação β-pancreática e desenvolvimento de biomaterial inovador para microencapsulamento celular (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-24082018-083447/ -
NLM
Silva CLL da. Terapias alternativas para o diabetes mellitus tipo 1:: caracterização funcional do gene Txnip na diferenciação β-pancreática e desenvolvimento de biomaterial inovador para microencapsulamento celular [Internet]. 2018 ;[citado 2024 out. 06 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-24082018-083447/ -
Vancouver
Silva CLL da. Terapias alternativas para o diabetes mellitus tipo 1:: caracterização funcional do gene Txnip na diferenciação β-pancreática e desenvolvimento de biomaterial inovador para microencapsulamento celular [Internet]. 2018 ;[citado 2024 out. 06 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-24082018-083447/
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