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Aspectos bioquímico-moleculares da sinalização de morte celular em linhagens tumorais (2016)

  • Authors:
  • Autor USP: OUCHIDA, AMANDA TOMIE - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RBI
  • Subjects: BIOQUÍMICA; CÉLULAS MORTAS; APOPTOSE; BIOQUÍMICA CELULAR
  • Language: Português
  • Abstract: A regulação da morte celular é um processo importante no organismo, pois participa desenvolvimento, homeostase e resposta ao estresse. Várias condições patológicas, incluindo o câncer, apresentam algum grau de desordem na sinalização de morte celular. Este trabalho aborda vários aspectos bioquímicos e moleculares das vias de morte celular em câncer, divididos em duas partes: a primeira aborda o papel da proteína SET como um potencial alvo terapêutico em tumores de cabeça e pescoço (CECCP); a segunda visa a prospecção de inibidores da via autofágica como estratégia na quimioterapia do câncer. Na primeira parte, foi investigado se a proteína SET, que encontra-se acumulada em tumores de cabeça e pescoço, participaria da resistência a morte celular, além de serem avaliadas as vias de sinalização envolvidas. O knockdown da proteína SET (siSET) induziu estresse oxidativo, acúmulo de espécies reativas de oxigênio, perda do potencial de membrana mitocondrial e, consequentemente, morte celular apoptótica pela via intrínseca em células HN13. O translocamento de APE 1 do núcleo para o citoplasma também foi observado nesta linhagem, sugerindo que a SET regula o balanço redox intracelular via APE 1. Em células Cal 27, apesar do siSET não alterar o balanço redox intracelular nem causar alterações mitocondriais, elas também sofreram apoptose, entretanto, pela via extrínseca. Além disso, a proteína SET foi capaz de regular positivamente a autofagia basal em células HN13 e Cal 27, por controlar os níveis de ULK1 e a fosforilação de Bcl-2 via inibição de PP2A. Portanto, a proteína SET é um potencial alvo terapêutico para o tratamento de câncer de cabeça e pescoço. Na segunda parte do trabalho foram investigados novos inibidores de autofagia, os quais, em combinação com AC220, um inibidor do receptor tirosina quinase FLT3, poderiam ser capazes desensibilizar células tumorais a morte celular. Por meio do screening de 61.768 compostos por High Throughput Screening, foi constatado que o composto N-05 é capaz de inibir autofagia e, em combinação com AC220, induzir morte celular em diversas linhagens de células tumorais, mas não em células normais como a MDCK. A combinação N-05/AC220 induziu autofagia mediada por chaperona, promovendo degradação de Hexoquinase II, gerando catástrofe metabólica e a subsequente morte celular por necrose. Portanto, a ação combinada de N-05 e AC220 pode ser considerada promissora na quimioterapia contra o câncer
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 01.07.2016

  • How to cite
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    • ABNT

      OUCHIDA, Amanda Tomie; CURTI, Carlos; LEOPOLDINO, Andréia Machado. Aspectos bioquímico-moleculares da sinalização de morte celular em linhagens tumorais. 2016.Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2016.
    • APA

      Ouchida, A. T., Curti, C., & Leopoldino, A. M. (2016). Aspectos bioquímico-moleculares da sinalização de morte celular em linhagens tumorais. Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto.
    • NLM

      Ouchida AT, Curti C, Leopoldino AM. Aspectos bioquímico-moleculares da sinalização de morte celular em linhagens tumorais. 2016 ;
    • Vancouver

      Ouchida AT, Curti C, Leopoldino AM. Aspectos bioquímico-moleculares da sinalização de morte celular em linhagens tumorais. 2016 ;

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