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Tese

Sistema RANKL na polarização M1/M2 de macrófagos (2018)

  • Authors:
  • Autor USP: ARAÚJO, PAULO HENRIQUE CAVALCANTI DE - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RBP
  • Subjects: BIOLOGIA MOLECULAR; BIOLOGIA CELULAR; POLARIZAÇÃO; MACRÓFAGOS; BACTÉRIAS GRAM-NEGATIVAS
  • Language: Português
  • Abstract: O sistema RANKL consiste na tríade proteica composta pelo receptor ativador do fator de transcrição nuclear kappa-B (NFϏB), conhecido comoRANK, seu ligante RANKL e o receptor-isca osteoprotegerina (OPG). Este sistema único formado por dois receptores e um ligante é descrito na comunicação entre linfócitos T e células dendríticas, desenvolvimento das glândulas mamárias e metabolismo ósseo. Componentes da parede bacteriana, como o lipopolissacarídeo (LPS), são sinalizadores clássicos em macrófagos para a polarização pró-inflamatória M1, pois ativam receptores do tipo toll-4 (TLR4), que culminarn na ativação de NFϏB. Em contraste, citocinas derivadas de linfócitos T helper tipo 2, como IL-4, induzem polarização dos macrófagos M2 - perfil anti-inflamatório - via sinalização do eixo MAPK-ERK- Egr1, que culmina no fator de transcrição mestre receptor ativador de proliferação de peroxissoma-gamma (PICARγ). Apesar dessas descrições na literatura, trabalhos recentes mostram que macrófagos não necessariamente se encaixam em definições dicotômicas, pois são capazes de responder a uma combinação de diversos fatores presentes nos tecidos e desenvolver fenótipos que apresentam uma característica mista, e que o perfil MI ou M2 não necessariamente se excluem e podem coexistir. Evidências anteriores de nosso grupo e de outros sugerem que a sinalização RANK-RANKL tem efeito anti-inflamatório em macrófagos, assim, o objetivo deste trabalho é elucidar o mecanismo molecular do sistema RANK-RANKL na polarização M2 de macrófagos. Inicialmente, foi detectado o aumento dos níveis de ERK fosforilado em resposta ao RANKL em macrófagos THP-1, indicando a ativação do eixo MAPK-ERK. Contudo, a ativação desta via não culminou no aumento significativo da expressão de marcadores clássicos do tipo M2, como IL-10 e arginase-1, indicando um novo perfil induzido e ainda não descritoOs padrões de expressão de marcadores M2 em BMDMs (Bone marrow-derived macrophages) estimulados com RANKL foram semelhantes aos obtidas em THP-1. Observamos também a capacidade de RANKL intensificar a fosforilação de ERK em co-estímulo com IL-4, assim como também potencializar a expressão gênica de PPARγ, fundamental para respostas do perfil anti-inflamatório. Destaca-se a capacidade de RANKL em reduzir a sinalização de TLR4 induzida por LPS devido a menor ativação do eixo de IRF3, além de também ter sido observado a menor expressão do mRNA de TNF-α em macrófagos THP-1, dados que reforçam o papel anti-inflamatório do RANKL. O modelo de infecção de macrófagos THP-1 com Shigella flexneri revelou que RANKL reduz a taxa de morte celular dos macrófagos infectados, demonstrando a capacidade de reduzir a morte celular induzida por bactérias Gram negativas, e corrobora seu efeito anti-inflamatório. Diante destes resultados, este trabalho demonstra a capacidade de RANKL em induzir um perfil anti-inflamatório não-canônico em macrófagos, especialmente por ações potencializando o sinal de IL-4, além de destacar a atividade anti-inflamatória frente a isolados bacterianos (LPS) e em modelo de infecção com agente patogênico
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 08.02.2018
    • How to cite
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    • ABNT

      ARAÚJO, Paulo Henrique Cavalcanti de. Sistema RANKL na polarização M1/M2 de macrófagos. 2018. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2018. . Acesso em: 27 dez. 2025.

    • APA

      Araújo, P. H. C. de. (2018). Sistema RANKL na polarização M1/M2 de macrófagos (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto.

    • NLM

      Araújo PHC de. Sistema RANKL na polarização M1/M2 de macrófagos. 2018 ;[citado 2025 dez. 27 ]

    • Vancouver

      Araújo PHC de. Sistema RANKL na polarização M1/M2 de macrófagos. 2018 ;[citado 2025 dez. 27 ]

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