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Tese

Investigação do papel da ubiquitina-ligase HUWE1 na modulação da via de sinalização RAS em modelos leucêmicos (2017)

  • Authors:
  • Autor USP: RUCKERT, MARIANA TANNÚS - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RGE
  • Subjects: LEUCEMIA; CARCINOGÊNESE; GENÉTICA
  • Keywords: Feedback negativo; HUWE1; Leucemia; Leukemia; Negative feedback; RAS/RAF/MEK/ERK; Ubiquitin-ligase; Ubiquitinaligase
  • Language: Português
  • Abstract: A via RAS/RAF/MEK/ERK é frequentemente hiperativada em diversos tumores. Em leucemias sua ativação pode ocorrer, dentre outros mecanismos, a partir de mutações pontuais nos genes da família RAS, que são relevantes nas leucemias linfóide e mielóide agudas (LLA e LMA), ou a partir da atividade da tirosina-quinase BCR-ABL, que é responsável por promover a tumorigênese na leucemia mielóide crônica (LMC) e em alguns casos de LLA. A hiperativação dessa via estimula a proliferação celular e, consequentemente, a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), que é um dos principais mecanismos envolvidos com a indução de senescência celular em tumores. Assim sendo, as células tumorais que apresentam o gene RAS mutado são criticamente dependentes de mecanismos de feedback para regular a ativação da via. Jang et al. demonstraram que a ubiquitina-ligase HUWE1 atua em um mecanismo de feedback negativo que controla a ativação de ERK1/2 e apesar de amplamente estudada no contexto da tumorigênese, a atuação dessa molécula em eventos relacionados à leucemogênese ainda não foi descrita. No presente estudo, linhagens celulares leucêmicas e células tronco e progenitores hematopoiéticas humanas (HSPCs) com mutação KRASG12V foram transduzidas com partículas lentivirais miR-E para o silenciamento gênico de HUWE1. Ensaios de proliferação celular, apoptose, análise do ciclo celular, produção de ROS e análise da expressão gênica e proteica foram realizados nas linhagens celulares; análise do crescimento cumulativo, área de formação de cobblestones, capacidade clonogênica e análise do perfil de diferenciação celular foram realizados nas HSPCs. Nas linhagens celulares observou-se que o silenciamento de HUWE1 reduziu a capacidade proliferativa das linhagens Nalm-6, K562 e THP-1, porém não causou nenhum prejuízo à capacidade proliferativa da linhagem HL-60. Alémdisso, causou a redução da produção de ROS (p<0,05), associada à redução das taxas de apoptose (p<0,01), principalmente na linhagem K562, na qual também promoveu a ativação de ERK1/2. Em HSPCs, observou-se a redução da capacidade proliferativa das culturas que expressavam o oncogene KRASG12V associado ao silenciamento de HUWE1. Nas mesmas condições foi observada uma drástica redução na capacidade clonogênica das HSPCs (p<0,001), em especial as do tipo BFU-E. O silenciamento de HUWE1 também alterou o perfil de diferenciação celular para a linhagem monocítica. Os resultados sugerem que HUWE1 pode participar do processo de leucemogênese e diferenciação de HSPCs humanas participando na modulação da via RAS/RAF/MEK/ERK
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 25.10.2017
    • Acesso à fonte
    How to cite
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    • ABNT

      RUCKERT, Mariana Tannús. Investigação do papel da ubiquitina-ligase HUWE1 na modulação da via de sinalização RAS em modelos leucêmicos. 2017. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2017. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-24042018-173652/. Acesso em: 05 out. 2024.

    • APA

      Ruckert, M. T. (2017). Investigação do papel da ubiquitina-ligase HUWE1 na modulação da via de sinalização RAS em modelos leucêmicos (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-24042018-173652/

    • NLM

      Ruckert MT. Investigação do papel da ubiquitina-ligase HUWE1 na modulação da via de sinalização RAS em modelos leucêmicos [Internet]. 2017 ;[citado 2024 out. 05 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-24042018-173652/

    • Vancouver

      Ruckert MT. Investigação do papel da ubiquitina-ligase HUWE1 na modulação da via de sinalização RAS em modelos leucêmicos [Internet]. 2017 ;[citado 2024 out. 05 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-24042018-173652/

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