Caracterização do papel das células Natural Killer nas neoplasias mieloproliferativas (2017)
- Authors:
- Autor USP: ROCHA, ADRIANA QUEIROZ ARANTES - FMRP
- Unidade: FMRP
- Sigla do Departamento: RCM
- Subjects: NEOPLASIAS; TRANSTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS; MUTAÇÃO GENÉTICA; CÉLULAS-TRONCO; CITOCINAS
- Keywords: Células Natural Killer; JAK2 mutation; Mutação da JAK2; Myeloproliferative Neoplasms; Natural Killer cells; Neoplasias mieloproliferativas
- Language: Português
- Abstract: As células Natural Killer (NK), quando estimuladas por meio de seus receptores rapidamente produzem citocinas e quimiocinas, incluindo IFNγ, TNFα, TGFβ, GM-CSF, MIP1α, MIP1β, IL-10 e outras, as quais podem afetar a função de outras células hematopoéticas. Considerando as evidências recentes de que as células-tronco hematopoéticas (CTH) respondem diretamente à sinalização de várias citocinas, acreditamos que a produção de citocinas mediada pelas células NK possa regular a função da CTH e que a sua desregulação possa favorecer a transformação maligna. As neoplasias mieloproliferativas (NMP) negativas para o rearranjo t(9;22)IBCR-ABL1, incluindo as entidades Policitemia Vera (PV), Trombocitemia Essencial (TE) e Mielofibrose Primária (MFP), são doenças hematopoéticas originadas de alteração clonal da CTH, e podem servir de modelo para o estudo dessa regulação NK-CTH. Além de mutações que ativam vias de proliferação e sobrevivência celular, como a mutação JAK2V617F, presente em mais da metade das NMP, outros mecanismos contribuem para a patogênese e manutenção da doença, tais como mutações adicionais e regulação da hematopoese neoplásica pelo microambiente da medula óssea. Este último inclui não apenas células do estroma, mas também células do sistema imune. Dessa forma, com objetivo de investigar a potencial contribuição das células NK para a patogênese das NMP, caracterizamos células do sangue periférico de pacientes com NMP do Ambulatório de Hematologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, bem como células esplênicas obtidas de animais de um modelo murino condicional knockin de expressão heterozigótica da Jak2V617F (Jak2VF) quanto à frequência, expressão de receptores e função das células NK. Observamos menor porcentagem de células NK e maior expressão do receptor inibitório NKG2A nos animaisJak2 wt/VF. Pacientes portadores de NMP apresentaram número absoluto de células NK-CD16+ reduzido em relação aos controles saudáveis. O número de células NK-CD16+ foi menor na MFP em relação aos controles e à TE, particularmente naqueles portadores da mutação JAK2V617F. Encontramos menor expressão do receptor de ativação NKG2D nos portadores de PV positivos para a mutação JAK2V617F. Houve menor expressão do receptor de ativação NKp46 nos portadores de NMP, particularmente nos portadores da mutação JAK2V617F, e nos pacientes com MFP. Observamos também menor expressão do receptor NKG2A nos portadores de TE negativos para a mutação JAK2V617F. Em concordância com a redução de células NK, a porcentagem de linfócitos totais mostrou-se reduzida nos pacientes com NMP, particularmente nos portadores de MFP, independentemente da mutação JAK2V617F. Encontramos redução percentual e absoluta do subtipo de células NK CD56brigthCD16- (cuja principal função é secretória) nos pacientes com NMP, especialmente na presença da mutação JAK2V617F, nos pacientes com PV e MFP, e menor frequência absoluta do subtipo CD56-CD16bright (com função primariamente citotóxica) nos portadores de MFP. Em contraste, não verificamos deficiência citotóxica das células NK dos animais Jak2 wt/VF em relação aos controles Jak2 wt/wt. Adicionalmente, as células NK dos animais Jak2-mutados demonstraram menor capacidade de secreção da citocina MlP-1α, reconhecida por regular a função de CTH, em relação aos animais controle. Finalmente, houve expressão significativamente aumentada do gene MyD88 nos animais mutados em relação aos controles, sugerindo que a via de sinalização dos receptores do tipo Toll (TLR) pode estar envolvida na regulação NK-CTH nas NMP. Em resumo, detectamos deficiência numérica e funcional de células NK em células primárias murinas e humanas deNMP. Nossos achados sugerem potencial regulação da hematopoese maligna pelas células NK nestas neoplasias e podem contribuir para a identificação de novas estratégias terapêuticas que possam interferir nesta complexa interação
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2017
- Data da defesa: 19.10.2017
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ABNT
ROCHA, Adriana Queiroz Arantes. Caracterização do papel das células Natural Killer nas neoplasias mieloproliferativas. 2017. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2017. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17154/tde-23032018-112408/. Acesso em: 11 nov. 2024. -
APA
Rocha, A. Q. A. (2017). Caracterização do papel das células Natural Killer nas neoplasias mieloproliferativas (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17154/tde-23032018-112408/ -
NLM
Rocha AQA. Caracterização do papel das células Natural Killer nas neoplasias mieloproliferativas [Internet]. 2017 ;[citado 2024 nov. 11 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17154/tde-23032018-112408/ -
Vancouver
Rocha AQA. Caracterização do papel das células Natural Killer nas neoplasias mieloproliferativas [Internet]. 2017 ;[citado 2024 nov. 11 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17154/tde-23032018-112408/
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