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Estudo da função de AP1y2 e Alix no direcionamento de proteínas para degradação em lisossomos ou liberação em vesículas extracelulares (2017)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: JANUÁRIO, MARA ELISAMA DA SILVA - FMRP
  • Unidades: FMRP
  • Sigla do Departamento: RBP
  • Subjects: BIOLOGIA CELULAR; BIOLOGIA MOLECULAR; PROTEÍNAS; LISOSSOMOS; CÉLULAS
  • Keywords: Alix; AP1y1; AP1y2; Complexo EGF-EGFR; EGF-EGFR complex; EVs; MVB; Nef
  • Language: Português
  • Abstract: A degradação lisossomal de proteínas de membrana endocitadas ocorre por meio do direcionamento destas proteínas para vesículas intralumenais (ILVs), formadas no lúmen dos corpos multivesiculares (MVBs), e subsequente fusão dos MVBs com lisossomos. Apesar de sua importância na degradação de proteínas transmembrana, os MVBs possuem outra importante função, a de produzir e liberar vesículas extracelulares (EVs). Neste processo os MVBs não se fundem com lisossomos, mas sim com a membrana plasmática o que resulta na liberação das vesículas residentes no interior dos MVBs para o meio extracelular. Diversas proteínas participam do direcionamento de cargas para os MVBs. Os estudos que delinearam a via de tráfego mediada por APl concentraram-se nos complexos contendo a subunidade γ1 que medeia o transporte de proteínas entre a rede trans-Golgi (TGN) e endossomos. Contudo, o genoma humano codifica uma segunda isoforma desta subunidade, denominada γ2, e evidências presentes na literatura e também observadas por nosso grupo indicam que APlγ2 pode regular uma via de tráfego distinta da via classicamente atribuída a AP1. Utilizando ensaios de uptake de EGF em condições onde foi realizado o KD de γ1 ou γ2, foi observado que o silenciamento de γ2 prejudica a degradação de EGF internalizado por seu receptor. Efeito também observado para o próprio receptor de EGF (EGFR) em ensaios de biotinilação da superfície celular. Demonstrando que a degradação lisossomal do complexo EGF-EGFR pela via canônica dos MVBs requer o complexo APlγ2, mas não APlγ1. Em conjunto com este estudo também foi analisado o mecanismo molecular de direcionamento da proteína Nef do HIV-1 para os MVBs associados a liberação de EVs. A proteína Nef do HIV é determinante na modulação do ambiente intracelular favorecendo a replicação do vírus e progressão à AIDS. Nef é ativamente secretado em EVs e sualiberação pode levar a apoptose de células vizinhas aceptoras dessas vesículas. Nef também modela a redução dos níveis de CD4 e moléculas de MHC-I em EVs. Ainda não é conhecido o mecanismo molecular utilizado por Nef para ser exportado em EVs, mas sabe-se que Nef interage fisicamente com a proteína acessória da maquinaria ESCRT, Alix, importante no processo de formação das ILVs e seleção das cargas que serão internalizadas nos MVBs. EVs coletadas de células HeLa e linfócitos T CD4+ silenciados para Alix demostraram reduções significativas na liberação de Nef. Estes resultados indicam que Nef requer Alix para sua eficiente liberação em EVs
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 21.06.2017
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    How to cite
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    • ABNT

      JANUÁRIO, Mara Elisama da Silva; SILVA, Luis Lamberti P. da. Estudo da função de AP1y2 e Alix no direcionamento de proteínas para degradação em lisossomos ou liberação em vesículas extracelulares. 2017.Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2017. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17136/tde-23042018-164806/ >.
    • APA

      Januário, M. E. da S., & Silva, L. L. P. da. (2017). Estudo da função de AP1y2 e Alix no direcionamento de proteínas para degradação em lisossomos ou liberação em vesículas extracelulares. Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17136/tde-23042018-164806/
    • NLM

      Januário ME da S, Silva LLP da. Estudo da função de AP1y2 e Alix no direcionamento de proteínas para degradação em lisossomos ou liberação em vesículas extracelulares [Internet]. 2017 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17136/tde-23042018-164806/
    • Vancouver

      Januário ME da S, Silva LLP da. Estudo da função de AP1y2 e Alix no direcionamento de proteínas para degradação em lisossomos ou liberação em vesículas extracelulares [Internet]. 2017 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17136/tde-23042018-164806/

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