Análise do efeito do ácido valpróico no modelo experimental de fibrose peritoneal em ratos (2017)
- Authors:
- Autor USP: COSTALONGA, ELERSON CARLOS - FM
- Unidade: FM
- Sigla do Departamento: MCG
- Subjects: DIÁLISE PERITONEAL; FIBROSE CÍSTICA; ACIDOSE; RATOS; IMUNOHISTOQUÍMICA; INFLAMAÇÃO; REAÇÃO EM CADEIA POR POLIMERASE; ÁCIDOS GRAXOS
- Keywords: Fator de crescimento transformador beta; Histona desacetilases; Histone deacetylases; Peritoneal dialysis; Peritoneal fibrosis; Transforming growth factor beta; Valpróic Acid; Wistar rats
- Language: Português
- Abstract: Pacientes submetidos por longos períodos à diálise peritoneal (DP) podem evoluir com fibrose e redução da capacidade de ultrafiltração da membrana peritoneal (MP). Essas alterações da MP são desencadeadas pela exposição prolongada às soluções de diálise peritoneal, peritonites de repetição e irritantes químicos que induzem inflamação, neoangiogênese e fibrose da MP. A ativação da via Transforming Growth Factor (TGF-beta)/Smad é um fundamental mecanismo mediador da fibrogênese peritoneal. Sendo assim, drogas que inibam a via TGF-beta/Smad são de especial interesse no tratamento da FP. O ácido valpróico (VPA) é um inibidor das histona desacetilases (iHDAC), enzimas que regulam a conformação da cromatina e a expressão gênica, com atividade anti-inflamatória e antifibrótica. O presente estudo tem como objetivo principal avaliar o efeito do VPA em um modelo experimental de fibrose peritoneal em ratos. Vinte e quatro ratos Wistar machos (peso inicial de 280 - 320g) foram dividos em 3 grupos experimentais: CONTROLE (n=8), animais normais que receberam injeções de salina intraperitoneal (IP); FP (n=8), animais que recereberam injeções IP de gluconato de clorexidina (GC) diariamente por 15 dias para indução de fibrose peritoneal; FP+VPA (n=8), animais com FP e tratados com VPA. O ácido valpróico (300mg/kg) foi administrado por gavage diariamente por 15 dias, simultaneamente à indução de fibrose peritoneal. Ao fim dos experimentos, amostras do tecido peritoneal foram coletadas pararealização de histologia, imunho-histoquímica (IH), imunofluorescência (IF) e biologia molecular. A análise da MP dos animais do grupo FP revelou um espessamento significativo da camada submesotelial devido ao acúmulo de matriz extracelular e infiltrado inflamatório. O tratamento com VPA foi capaz de prevenir significativamente o espessamento da MP, mantendo a espessura do peritôneo do grupo FP+VPA similar a do grupo CONTROLE. Com relação à função peritoneal, a administração de VPA evitou a queda da ultrafiltração e aumento do transporte peritoneal de glicose induzidos pelo GC. Além disso, o VPA impediu o aumento da expressão de miofibroblastos e de fatores associados à fibrose (TGF-beta, FSP-1 e fibronectina) induzidos pelo GC. Interessantemente, o VPA reduziu de maneira significativa a expressão da Smad3, mediador intracelular crítico da sinalização TGF-beta/Smad, em relação ao grupo FP. Por outro lado, os animais tratados com VPA apresentaram um aumento da expressão peritoneal de fatores antifibróticos como a BMP-7 e Smad7, proteínas que contrarregulam as ações do TGF-beta. Além de atenuar a fibrose peritoneal, o VPA apresentou efeitos anti-inflamatório e antiangiogênico, demonstrado pela menor expressão de citocinas pró-inflamatórias, fatores quimiotáticos para macrófagos (MCP-1) e VEGF no grupo FP+VPA quando comparado ao grupo FP. Em resumo, o VPA foi capaz de bloquear o espessamento por fibrose da MP e preservar a sua função, além de proteger o peritônio contra aneoangiogênese e inflamação. Além disso, o VPA induziu um aumento da expressão de fatores antifibróticos na MP. Os resultados apresentados neste trabalho chamam a atenção para mecanismos envolvidos nas modificações da MP induzidas pela DP ainda pouco explorados e que podem constiuir potenciais alvos na prevenção do desenvolvimento da fibrose peritoneal associada à DP
- Imprenta:
- Data da defesa: 02.10.2017
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ABNT
COSTALONGA, Elerson Carlos. Análise do efeito do ácido valpróico no modelo experimental de fibrose peritoneal em ratos. 2017. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2017. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5148/tde-15122017-130211/. Acesso em: 16 abr. 2024. -
APA
Costalonga, E. C. (2017). Análise do efeito do ácido valpróico no modelo experimental de fibrose peritoneal em ratos (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5148/tde-15122017-130211/ -
NLM
Costalonga EC. Análise do efeito do ácido valpróico no modelo experimental de fibrose peritoneal em ratos [Internet]. 2017 ;[citado 2024 abr. 16 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5148/tde-15122017-130211/ -
Vancouver
Costalonga EC. Análise do efeito do ácido valpróico no modelo experimental de fibrose peritoneal em ratos [Internet]. 2017 ;[citado 2024 abr. 16 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5148/tde-15122017-130211/
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