Tese

Estudo do mecanismo de ação de fármacos em Leishmania: uma abordagem metabolômica não dirigida (2017)

• Authors:
  • Lima, Marta Lopes
  • Cardoso, André Gustavo Tempone (Orientador)
• Autor USP: LIMA, MARTA LOPES - IMT
• Unidade: IMT
• Subjects: LEISHMANIA; REPOSICIONAMENTO DE FÁRMACOS; ANTIDEPRESSIVOS; FÁRMACOS; METABOLÔMICA
• Language: Português
• Abstract: A quimioterapia disponível para o tratamento das leishmanioses conta com um número reduzido de fármacos, com efeitos adversos severos e progressivo aumento de resistência. O reposicionamento de fármacos oferece uma grande oportunidade para introdução de novas terapias. Antidepressivos orais têm demonstrado eficácia tanto in vitro quanto in vivo contra espécies de Leishmania spp. Neste estudo, o antidepressivo sertralina (SRT), e o fármaco ciclobenzaprina (CBP), um relaxante muscular de estrutura tricíclica análoga a antidepressivos, foram avaliados quanto a atividade contra Leishmania (L.) infantum. Estudos metabolômicos não dirigidos utilizando multiplataforma analítica, foram combinados a análises de parâmetros celulares, essenciais para obtenção de uma ampla descrição dos mecanismos de ação. A CBP mostrou uma atividade leishmanicida in vitro, com valor de CE50 de 4,3 ?M contra formas promastigotas e 8,6 ?M contra formas amastigotas intracelulares. O fármaco apresentou uma citotoxicidade (CC50) de 70,6 ?M em células NCTC, e um índice de seletividade similar a miltefosina. Os estudos de mecanismo de ação, sugeriram que a CBP se difunde pela membrana plasmática, causando diminuição do ??p e no interior citoplasmático, parece induzir um estresse do RE com liberação de Ca+2; concomitantemente, induz um desacoplamento brando da cadeia respiratória mitocondrial e depleção dos níveis de ATP. Com o efeito prolongado, a liberação de Ca+2 parece ativar a autofagia, e seu influxo para a mitocôndria potencializar os efeitos deletérios, diminuindo o ??m e aumentando a produção de ROS. A longo prazo, o CBP induz uma extensa alteração metabólica, caracterizada aumento dos níveis da maioria dos metabólitos identificados e atividade desregulada de transportadores de membrana, gerando alto gasto energético associado a condições insuficientes de produção de energia mitocondrial, resultando em morte celular.A sertralina também apresentou atividade leishmanicida in vitro, com valor de CE50 de 2 ?M contra formas promastigotas e 3,9 ?M contra formas amastigotas intracelulares. Sua toxicidade em células NCTC foi de 19,6 ?M, resultando em um índice de seletividade similar a miltefosina. Nossos estudos confirmaram a mitocôndria de Leishmania como alvo primário e, o efeito de desacoplamento da cadeia respiratória associado ao colapso energético, estresse oxidativo seguido da despolarização do ??m como a possível origem desta disfunção mitocondrial. Estudos metabolômicos evidenciaram que a extensão do desarranjo metabólico, abrange diminuição da capacidade de detoxificação do metabolismo tiol-redox, uma severa depleção do pool intracelular de aminoácidos e poliaminas, evidenciando uma completa deterioração do metabolismo energético, por meio de um mecanismo multialvo direcionado a vias metabólicas essências do parasita. Finalmente, este estudo descreve a atividade anti-Leishmania de dois fármacos orais aprovados, com mecanismos de ação letais e irreversíveis no parasita, encorajando o prosseguimento para futuros estudos pré-clínicos na leishmaniose visceral americana.
• Imprenta:
  • Publisher place: São Paulo
  • Date published: 2017
• Data da defesa: 20.09.2017

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• ABNT

  LIMA, Marta Lopes. Estudo do mecanismo de ação de fármacos em Leishmania: uma abordagem metabolômica não dirigida. 2017. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2017. . Acesso em: 25 nov. 2025.

• APA

  Lima, M. L. (2017). Estudo do mecanismo de ação de fármacos em Leishmania: uma abordagem metabolômica não dirigida (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo.

• NLM

  Lima ML. Estudo do mecanismo de ação de fármacos em Leishmania: uma abordagem metabolômica não dirigida. 2017 ;[citado 2025 nov. 25 ]

• Vancouver

  Lima ML. Estudo do mecanismo de ação de fármacos em Leishmania: uma abordagem metabolômica não dirigida. 2017 ;[citado 2025 nov. 25 ]

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