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O papel da autofagia no estresse oncogênico promovido por HRA'S POT. G12V' em queratinócitos humanos imortalizados por E6E7 (2017)

  • Authors:
  • Autor USP: LOPES-CARARO, EDUARDO - IQ
  • Unidade: IQ
  • Sigla do Departamento: QBQ
  • Assunto: BIOLOGIA CELULAR
  • Language: Português
  • Abstract: RAS é a oncoproteína mutada mais encontrada em tumores sólidos, o que mostra seu grande potencial transformador. Não obstante, células que carregam essa mutação apresentam estresse oncogênico gerado por excessiva sinalização mitogênica, o que direciona preferencialmente as células portadoras para a morte em detrimento da transformação maligna. Basicamente a transformação direcionadapela proteína RAS mutada age sinergicamente com deficiência em supressores de tumor para evitar o destino celular preferencial frente ao estresse oncogênico. Este é o caso da interação observada entre HRA’S POT. G12V’ e E6E7 de HPV, sendo que a infecção pelo vírus aparentemente é condição necessária em cânceres cervicais e muito presente em cânceres de cabeça e pescoço. A sinergia entre HRA’S POT. G12V’ e queratinócitos imortalizados por E6E7 desequilibra o balanço homeostático entre subsistemas pró-morte, devido ao estresse oncogênico, ou pró-sobrevivência, que garante viabilidade por meio de novos padrões de robustez celular. Em ambos os casos, o processo que gera uma célula transformada, ou as elimina pelo caminho, apresenta pistas de vulnerabilidades às quais os queratinócitos são expostos uma vez que carreguem tal combinação de fatores. Apresentamos nesse trabalho os principais atores que compõem o estresse oncogênico deletério desencadeado pela atividade de HRA’S POT. G12V’: estresse mitogênico, replicativo e oxidativo; todos eles são responsáveis por provocar dano no DNA, que por sua vez promove parada no ciclo celular até que as células não possam mais suportar tamanha injúria, o que acaba levando-as maciçamente a morte. Mostramos que a alta intensidade mitogênica gerada pela atividade de HRA’S POT. G12V’ provoca um desequilíbrio metabólico que leva ao aumento de espécies oxidantes e ao estresse replicativo. Todavia, um tratamento exógeno com oantioxidante NAC restaurou parcialmente a proliferação celular assim como a sobrevivência, agindo como um amenizador do dano no DNA gerado pelas espécies oxidantes. Já uma suplementação com nucleosídeos exógenos restaurou fortemente a sobrevivência celular, sugerindo que o desequilíbrio metabólico pode estar agindo no pool de nucleotídeos, o que poderia ser uma das causas do estresse replicativo. Como mecanismo intrínseco de sobrevivência, a autofagia se intensifica em resposta ao desequilíbrio sistêmico desencadeado pela atividade de HRA’S POT. G12V’. Por meio de sublinhagens defectivas para autofagia, mostramos que o processo retarda o aparecimento de espécies oxidantes, além de evitar sua elevação a níveis ainda mais drásticos, o que consequentemente ameniza o dano no DNA observado. Além disso, hipotetizamos que o processo poderia também estar contribuindo fortemente para a reciclagem de substratos básicos tais como nucleotídeos, assim acarretando em menor estresse replicativo. Na literatura atual, debate-se a noção de que, dependendo do contexto celular, a autofagia poderia promover tanto morte celular como transformação maligna. Entretanto, nesta tese mostramos que, na interação entre queratinócitos, E6E7 e HRA’S POT. G12V’, a autofagia é um mecanismo pró-sobrevivência: se por um lado a demanda autofágica é recrutada além de sua capacidade de processamento, fazendo com que seu fluxo seja bloqueado, por outro a eliminação do sistema se torna demasiadamente deletério, direcionando as células expostas ao estresse oncogênico causado pela atividade de HRA’S POT. G12V’ necessariamente à morte
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 12.05.2017
  • Acesso à fonte
    How to cite
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    • ABNT

      LOPES-CARARO, Eduardo; ARMELIN, Hugo Aguirre; PIERULIVO, Enrique Mario Boccardo. O papel da autofagia no estresse oncogênico promovido por HRA'S POT. G12V' em queratinócitos humanos imortalizados por E6E7. 2017.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2017. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-21062017-084659/ >.
    • APA

      Lopes-Cararo, E., Armelin, H. A., & Pierulivo, E. M. B. (2017). O papel da autofagia no estresse oncogênico promovido por HRA'S POT. G12V' em queratinócitos humanos imortalizados por E6E7. Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-21062017-084659/
    • NLM

      Lopes-Cararo E, Armelin HA, Pierulivo EMB. O papel da autofagia no estresse oncogênico promovido por HRA'S POT. G12V' em queratinócitos humanos imortalizados por E6E7 [Internet]. 2017 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-21062017-084659/
    • Vancouver

      Lopes-Cararo E, Armelin HA, Pierulivo EMB. O papel da autofagia no estresse oncogênico promovido por HRA'S POT. G12V' em queratinócitos humanos imortalizados por E6E7 [Internet]. 2017 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-21062017-084659/

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