Análise do perfil de expressão de genes de proliferação/regulação celular, resposta inflamatória e angiogênese e do padrão de metilação dos genes p15INK4b e p16INK4a em portadores de linfoma de células T periféricas (2017)
- Authors:
- Autor USP: LAGE, LUIS ALBERTO DE PADUA COVAS - FM
- Unidade: FM
- Sigla do Departamento: MCM
- Subjects: LINFOMA; EXPRESSÃO GÊNICA; PERFILADORES; CICLO CELULAR; INFLAMAÇÃO; CARCINOGÊNESE; METILAÇÃO DE DNA; PROLIFERAÇÃO CELULAR; PROGNÓSTICO
- Keywords: Angiogenesis; Classification; DNA methylation; Gene expression profile; Inflammatory response; Nodal peripheral T-cell lymphomas; Physiopathogenesis; Treatment
- Language: Português
- Abstract: Introdução: Os linfomas não-Hodgkin de células T periféricas (LCTP) são neoplasias raras caracterizadas pela proliferação monoclonal de linfócitos T maduros. Correspondem a 15% das malignidades linfoides e têm distribuição geográfica peculiar. Compreendem 22 entidades clínico-patológicas distintas, heterogêneas do ponto de vista clínico-epidemiológico, morfológico, fenotípico e molecular. O grupo de apresentação predominantemente nodal compreende as variantes histológicas LGCA/ALK+, LGCA/ALK-, LCTA e LCTP/SOE. Sua terapêutica se baseia em poliquimioterápicos à base de antraciclina e consolidação com transplante de células tronco hematopoiéticas autólogas (TCTH). Com exceção do LGCA/ALK+, apresentam sobrevida global em cinco anos de 30% a 40%. Devido aos desfechos desfavoráveis, estudos de perfil de expressão gênica e de metilação de genes supressores tumorais têm emergido nos últimos anos para refinar o diagnóstico destas neoplasias, melhorar o conhecimento fisiopatológico e o prognóstico e estabelecer possíveis alvos terapêuticos. Estudos preliminares com LCTP nodais indicam valor prognóstico favorável da hiperexpressão de genes de padrão inflamatório NFkB1 e IKBkB e desfavorável nos casos de supraregulação de genes de padrão proliferativo como CCNA2, TOP2A e CHEK1 e do fenótipo metilado de p15INK4b e p16INK4a. Objetivo:Avaliar o impacto da expressão relativa dos genes CCNA2, TOP2A, CHEK1, NFkB1, IKBkB e VEGF1 e da metilação dos genes p15 e p16 em população brasileira comLCTP nodais tratados com quimioterapia CHOP-símile para os desfechos de sobrevida global, sobrevida livre de progressão e sobrevida livre de doença. Métodos: A expressão gênica foi avaliada por qtPCR de amostras fixadas em formol e incluídas em parafina de 63 pacientes. A mediana de expressão dos genes foi comparada com variáveis clínicas e desfechos. PCR qualitativa metilação-específico foi usada avaliar a metilação de p15 e p16. Resultados: Com mediana de seguimento de vinte meses, as SG, SLP e SLD foram, respectivamente, 45,6%, 34,3% e 63,0% e a resposta completa de 46,0%. Em análise multivariada, ECOG >= 2 e a hiperexpressão do gene CCNA2 foram associadas à pior SG em cinco anos, nos LCTP nodais (p=0,008 e p=0,002). Em análise univariada os genes CCNA2, TOP2A e CHEK1 foram associados ao pior prognóstico nos LCTP/SOE e melhor nos LGCA/ALK-. A hiperexpressão do gene VEGF1 se associou ao pior prognóstico no LGCA/ALK- e LCTA. Metilação de p15INK4b não foi encontrada nos LGCA/ALK+ e em análise multivariada foi associada a pior SLP em 5 anos nos LCTP não-ALK+ (HR: 9,88; p=0,03). O painel gênico testado não apresentou poder para discriminar as diferentes variantes histopatólogicas de LCTP nodais, porém demonstrou-se associação direta entre a intensidade de mediana de expressão desses genes e agressividade biológica nesse grupo heterogêneo de neoplasias. O significado prognóstico de imunoexpressão da proteína ALK sofreu influência das variáveis constituintes do IPI nessa coorte. Conclusão: A hiperexpressaodos genes CCNA2, TOP2A e CHEK1 foram associadas a prognóstico desfavorável nos LCTP/SOE e favorável nos LGCA/ALK-. Fenótipo hipermetilado de p15INK4b não foi evento observado em LGCA/ALK+, porém foi associado a pior prognóstico nos LCTP nodais não-ALK+
- Imprenta:
- Data da defesa: 11.05.2017
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ABNT
LAGE, Luis Alberto de Padua Covas. Análise do perfil de expressão de genes de proliferação/regulação celular, resposta inflamatória e angiogênese e do padrão de metilação dos genes p15INK4b e p16INK4a em portadores de linfoma de células T periféricas. 2017. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2017. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5167/tde-07082017-102257/. Acesso em: 14 out. 2024. -
APA
Lage, L. A. de P. C. (2017). Análise do perfil de expressão de genes de proliferação/regulação celular, resposta inflamatória e angiogênese e do padrão de metilação dos genes p15INK4b e p16INK4a em portadores de linfoma de células T periféricas (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5167/tde-07082017-102257/ -
NLM
Lage LA de PC. Análise do perfil de expressão de genes de proliferação/regulação celular, resposta inflamatória e angiogênese e do padrão de metilação dos genes p15INK4b e p16INK4a em portadores de linfoma de células T periféricas [Internet]. 2017 ;[citado 2024 out. 14 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5167/tde-07082017-102257/ -
Vancouver
Lage LA de PC. Análise do perfil de expressão de genes de proliferação/regulação celular, resposta inflamatória e angiogênese e do padrão de metilação dos genes p15INK4b e p16INK4a em portadores de linfoma de células T periféricas [Internet]. 2017 ;[citado 2024 out. 14 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5167/tde-07082017-102257/
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