Planejamento e validação anti-proliferativa e anti-leishmania, de novos híbridos tri-funcionalizados unidos através do anel 1,2,3-triazol e compostos similares (2016)
- Authors:
- Autor USP: FEDERICO, LEONARDO BRUNO - FFCLRP
- Unidade: FFCLRP
- Sigla do Departamento: 593
- Subjects: ANTINEOPLÁSICOS; FÁRMACOS; QUÍMICA MÉDICA; MODELAGEM MOLECULAR
- Keywords: Antineoplastic; Calcium channel blockers; Canal de cálcio; Leishmanicida; leishmanicidal; MDR; Triagem virtual; Tubulin; Tubulina; Virtual screening
- Language: Português
- Abstract: As concepções de moduladores da dinâmica dos microtúbulos, que levam ao bloqueio do ciclo celular, e de bloqueadores de canais de cálcio tipo L (Cav), tais como o 1,4-di-hidropiridinas e análogos, que diminuem a resistência do organismo humano aos tratamentos quimioterápicos através da inibição da proteína de transmembrana P-gp, são estratégias importantes tanto para terapias antitumorais quanto para leishmanicida. Esta abordagem tem mostrado resultados interessantes na diminuição da resistência à quimioterapia em câncer chamada de MDR (do inglês Multi Drug Resistence), além de também serem uma estratégia importante para controlar a fase inicial da leishmaniose. Diante desse contexto, e baseado no estudo de Ueki 2013 e colaboradores que, a partir de estudos anteriores, os quais relatam a superexpressão das enzimas estona deacetilase (HDAC) e catepsina L (CTSL) em células tumorais, propuseram um pró-fármaco seletivo, planejado a partir de um espaçador de lisina acetilada, que garante a liberação do fármaco seletivamente nas células tumorais, trabalhamos no desenvolvimento de uma nova proposta de pró-fármaco trifuncional. Nossa proposta foi desenvolvida a partir de estudos de triagem virtual, baseados em ligantes e em estrutura, predição das propriedades farmacocinéticas e toxicológicas (ADME/Tox) e também técnicas de bioinformática para a construção de um modelo de canal de cálcio, devido à inexistência de estruturas, do mesmo, que estivessem depositadas no banco de dados deproteínas PDB (Protein Data Bank). Paralelamente, nosso grupo de síntese colaborador sintetizou, através de técnicas de \"Click Chemistry\" e reações de Mitsunobu multicomponentes, uma biblioteca de novos híbridos trifuncionais, os quais, após estudos de atividade biológica, foram avaliados (in silico) frente à estrutura da tubulina, e os compostos mais promissores desta biblioteca serviram de base para novos estudos de triagem virtual. Para a obtenção dos nossos hits, executamos 4 estratégias de triagem virtual, separadas em 2 tarefas. Ao final, selecionarmos um total 59 hits, dos quais, 9 hits apresentam promissoras atividades bloqueadoras do canal de cálcio e 65 hits apresentam promissoras atividades moduladoras da tubulina. Estes hits seguem em estágio de compra e ensaios in vitro e após comprovada a eficácia dos mesmos, estes futuramente farão parte de uma nova proposta de pró-farmaco trifuncional
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2016
- Data da defesa: 02.12.2016
-
ABNT
FEDERICO, Leonardo Bruno. Planejamento e validação anti-proliferativa e anti-leishmania, de novos híbridos tri-funcionalizados unidos através do anel 1,2,3-triazol e compostos similares. 2016. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2016. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-03022017-141932/. Acesso em: 30 dez. 2025. -
APA
Federico, L. B. (2016). Planejamento e validação anti-proliferativa e anti-leishmania, de novos híbridos tri-funcionalizados unidos através do anel 1,2,3-triazol e compostos similares (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-03022017-141932/ -
NLM
Federico LB. Planejamento e validação anti-proliferativa e anti-leishmania, de novos híbridos tri-funcionalizados unidos através do anel 1,2,3-triazol e compostos similares [Internet]. 2016 ;[citado 2025 dez. 30 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-03022017-141932/ -
Vancouver
Federico LB. Planejamento e validação anti-proliferativa e anti-leishmania, de novos híbridos tri-funcionalizados unidos através do anel 1,2,3-triazol e compostos similares [Internet]. 2016 ;[citado 2025 dez. 30 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/59/59138/tde-03022017-141932/ - Identification of new inhibitors with potential antitumor activity from polypeptide structures via hierarchical virtual screening
- Hierarchical virtual screening of potential insectides inhibitors of acetylcholinesterase and juvenile hormone from Temephos
- Identification of novel αβ-tubulin modulators with antiproliferative activity directed to cancer therapy using ligand and structure-based virtual screening
- Ligand-based virtual screening, molecular dynamics, and biological evaluation of repurposed drugs as inhibitors of Trypanosoma cruzi proteasome
- Revisiting the proposition of binding pockets and bioactive poses for GSK-3β allosteric modulators addressed to neurodegenerative diseases
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