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Efeitos do insulto por isquemia/reperfusão renal sobre a indução de estresse de retículo endoplasmático em camundongos haploinsuficientes para Pkd1 (2017)

  • Authors:
  • Autor USP: FELIX, WILLIAN PEREIRA - FM
  • Unidade: FM
  • Sigla do Departamento: MCG
  • Subjects: CAMUNDONGOS; RIM; TRAUMATISMOS DE ANIMAL; TRAUMATOLOGIA; REPERFUSÃO; NEFROPATIAS; CISTOS; ISQUEMIA; FENÓTIPOS; GENÓTIPOS
  • Keywords: Fenotypes; Genotypes; Kidney diseases; Mortality/etiology; Mutation; Reperfusion Injury; Stress
  • Language: Português
  • Abstract: A doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) constitui-se na enfermidade humana monogênica com risco de óbito mais frequente, responsabilizando-se por 4,4 a 10,0% dos casos de doença renal terminal em diferentes populações. Na quase totalidade dos pacientes, a doença é causada por mutação em um de dois genes: PKD1 (polycystic kidney disease 1) ou PKD2 (polycystic kidney disease 2). Tais genes codificam, respectivamente, as proteínas policistina-1 (PC1) e policistina-2 (PC2). Mutações em PKD1, por sua vez, respondem pela ampla maioria dos casos de DRPAD. Camundongos haploinsuficientes para Pkd1 (Pkd1+/-), o gene ortólogo a PKD1 neste animal, consistem num modelo não cístico de deficiência de atividade deste gene. Em um estudo anterior, mostramos que animais Pkd1+/- apresentam lesão renal mais severa que camundongos selvagens (Pkd1+/+) quando submetidos a isquemia/reperfusão (I/R) renal. Esse estudo sugeriu, portanto, que a capacidade de regeneração renal pós-I/R esteja prejudicada em camundongos Pkd1+/- e em pacientes com DRPAD. O insulto por I/R constitui-se em uma causa importante de indução de estresse de retículo endoplasmático (ER), podendo ativar as vias UPR (unfolded protein response) e ERAD (ER-associated degradation). Além disso, a ativação de vias envolvidas no ER determinado por I/R exerce um efeito de agravamento da lesão decorrente deste insulto. O ER pode, ainda, ativar e ser induzido pela resposta inflamatória. Estudos prévios revelaram que aspolicistinas também se relacionam com este processo. A expressão de PC2 pode ser superregulada pela ativação de um dos braços da via UPR, enquanto a ativação da via ERAD estimula sua degradação. A superexpressão de XBP1, por sua vez, atenua o fenótipo cístico em camundongos deficientes em Pkd1, revelando que a ativação da via UPR pode mitigar a formação cística. Para analisar a relação entre ER e suscetibilidade aumentada a I/R na deficiência de Pkd1, avaliamos diferentes marcadores de ER em camundongos Pkd1+/- e Pkd1+/+ submetidos a um insulto leve por I/R renal associado a 32 min de isquemia. A razão de expressão renal dos mRNAs Xbp1s/Xbp1u mostrou-se menor em camundongos Pkd1+/- que Pkd1 +/+ 48 h após I/R, enquanto a expressão proteica de XBP1s foi maior em rins Pkd1+/- comparados a Pkd1+/+ após o insulto. Não detectamos diferença na expressão renal do gene Hspa5 e de seu produto BIP/GRP78, assim como na expressão de Ddit3, gene que codifica CHOP, após intervenção sham e após I/R. Também não observamos diferenças entre os níveis renais e séricos de IL1beta, IL6, IL10, TNFalfa e RANTES entre camundongos Pkd1+/- e Pkd1+/+ pós-procedimento sham e pós-I/R, embora tendências não significantes de elevação de MCP1 tenham sido detectadas nos rins submetidos ao insulto para ambos os genótipos. As variações em sentidos opostos de XBP1s e Xbp1s/Xbp1u determinadas por I/R em rins Pkd1+/- são consistentes com uma maior suscetibilidade destes animais à indução de ER. Esses achadossugerem que a indução de ER em resposta a um insulto leve por I/R possa aumentar a atividade de PC1 e exercer um efeito de atenuação sobre a maior suscetibilidade de camundongos deficientes em Pkd1 a I/R renal
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 22.02.2017
  • Acesso à fonte
    How to cite
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    • ABNT

      FELIX, Willian Pereira; ONUCHIC, Luiz Fernando. Efeitos do insulto por isquemia/reperfusão renal sobre a indução de estresse de retículo endoplasmático em camundongos haploinsuficientes para Pkd1. 2017.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2017. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5148/tde-10052017-161524/ >.
    • APA

      Felix, W. P., & Onuchic, L. F. (2017). Efeitos do insulto por isquemia/reperfusão renal sobre a indução de estresse de retículo endoplasmático em camundongos haploinsuficientes para Pkd1. Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5148/tde-10052017-161524/
    • NLM

      Felix WP, Onuchic LF. Efeitos do insulto por isquemia/reperfusão renal sobre a indução de estresse de retículo endoplasmático em camundongos haploinsuficientes para Pkd1 [Internet]. 2017 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5148/tde-10052017-161524/
    • Vancouver

      Felix WP, Onuchic LF. Efeitos do insulto por isquemia/reperfusão renal sobre a indução de estresse de retículo endoplasmático em camundongos haploinsuficientes para Pkd1 [Internet]. 2017 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5148/tde-10052017-161524/

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