Estudo de letalidade sintética em células transformadas por papilomavírus humano (HPV) (2016)
- Authors:
- Autor USP: ABJAUDE, WALASON DA SILVA - ICB
- Unidade: ICB
- Sigla do Departamento: BMM
- Subjects: PAPILLOMAVIRUS HUMANO; VIRUS DE DNA; ONCOPROTEINAS; CARCINOGENESE; DANO AO DNA; LINHAGEM CELULAR
- Keywords: DNA repair; HPV; HPV; Letalidade sintética; Reparo de DNA; Synthetic lethality
- Language: Português
- Abstract: Os Papilomavírus Humanos (HPV) são vírus de DNA, não envelopados que infectam as células epiteliais. A infecção persistente por alguns tipos de HPV é o principal fator de risco para o desenvolvimento do câncer cervical. A maquinaria de reparo de DNA desempenha um papel essencial em várias fases do ciclo de vida do HPV e é crucial para a sobrevivência de células tumorais. Durante a transformação maligna, as oncoproteínas E6 e E7 de HPV são capazes de induzir alterações cromossômicas e numéricas, além de modular a resposta de danos ao DNA. Estas observações sugerem que a maquinaria celular de reparo de dano ao DNA podem desempenhar um papel duplo na biologia do HPV e na sua patogênese. No presente estudo, procurou-se investigar o papel das proteínas de reparo de DNA na biologia das células derivadas de câncer cervical. A fim de alcançar este objetivo, a expressão de 189 genes foi silenciada em células HeLa (HPV 18) e em células SiHa (HPV16), bem como em queratinócitos humanos primários (QHP), utilizando vetores lentivirais que expressam shRNAs específicos. O efeito do silenciamento gênico foi determinado por ensaios de viabilidade celular, análise de proliferação celular, ensaio clonogênico e de formação de colônias em soft ágar. Observamos que o silenciamento dos genes ATM, BRCA1, CHEK2 e HMGB1 reduziu a taxa de crescimento celular, o potencial de crescimento em colônia e a capacidade de crescimento independente de ancoragem das linhagens celulares derivadas de câncercervical transformadas por HPV, sem afetar QHP. O tratamento das linhagens celulares com fármacos capazes de inibir a atividade das proteínas ATM e CHEK2 revelou uma maior sensibilidade das células tumorais à inibição destas proteínas quando comparadas a QHP. Além disso, mostramos que QHP que expressavam E6E7 ou somente E6 de HPV16 foram mais sensíveis a estes inibidores, quando comparados ao controle QHP ou QHP expressando apenas E7. Além disso, QHP que expressavam mutantes de E6 de HPV16, defectivos para a degradação de p53, foram menos sensíveis do que QHP, que expressavam HPV16 E6 selvagem. Desta forma, estes resultados indicam que estes genes são necessários para a sobrevivência de células transformadas por HPV. Além disso, os nossos resultados sugerem que este efeito está relacionado com a expressão oncoproteína de HPV16 E6 e a sua capacidade para degradar p53
- Imprenta:
- Data da defesa: 02.12.2016
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ABNT
ABJAUDE, Walason da Silva. Estudo de letalidade sintética em células transformadas por papilomavírus humano (HPV). 2016. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2016. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-15052017-144525/. Acesso em: 23 jan. 2026. -
APA
Abjaude, W. da S. (2016). Estudo de letalidade sintética em células transformadas por papilomavírus humano (HPV) (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-15052017-144525/ -
NLM
Abjaude W da S. Estudo de letalidade sintética em células transformadas por papilomavírus humano (HPV) [Internet]. 2016 ;[citado 2026 jan. 23 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-15052017-144525/ -
Vancouver
Abjaude W da S. Estudo de letalidade sintética em células transformadas por papilomavírus humano (HPV) [Internet]. 2016 ;[citado 2026 jan. 23 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42132/tde-15052017-144525/
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