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Estudo funcional de duas novas mutações no gene do receptor β do hormônio tireoidiano (2016)

  • Authors:
  • Autor USP: CARDOSO, LUDMILLA FERREIRA - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RCM
  • Subjects: HORMÔNIOS TIREOIDIANOS; MUTAÇÃO; DOENÇAS DA TIREOIDE
  • Language: Português
  • Abstract: A Resistência ao Hormônio Tireoidiano (RTH) foi descrita por Refetoff em 1967. Desde então foram identificadas mais de 170 mutações distintas no gene THRB, que codifica a isoforma beta do receptor do hormônio tireoidiano (TRβ), caracterizando a RTH por mutação no THRB (RTHβ). A RTHβ tem como achados cardinais elevação de HT e concentrações não suprimidas de TSH. Os principais dados clínicos são bócio e taquicardia sinusal. Em 85% dos casos relaciona-se a mutações do gene THRB. A herança é quase invariavelmente do tipo autossômica dominante, com efeito dominante-negativo (EDN). Na Divisão de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRPUSP) foram diagnosticados 20 indivíduos com RTHβ, pertencentes a 12 famílias. Foram encontradas oito mutações em regiões hot spots dos exons 9 e 10 do domínio de ligação ao ligante (LBD) do THRB; duas são inéditas na literatura: N331H e L346R. Este estudo avaliou possíveis danos funcionais consequentes às duas mutações supracitadas, contemplando apreciação da função tireoidiana e da resistência tireotrófica apresentados pelos pacientes, avaliação estrutural baseada em cristalografia, análise da regulação da transcrição gênica pelo ligante e avaliação de EDN dos TR mutantes (mTR) por ensaios de duplo repórter de luciferase (DLR). Análises in silico realizadas sugeriram que as mutações são potencialmente danosas às funções do mTR. Dosagens de TSH e T4 livre indicaram maior resistência à retroalimentação negativa para o mutante L346R. Avaliações cristalográficas sugerem que, para a mutação N331H, o dano se deve principalmente à redução da força de ligações de hidrogênio que estabilizam o ligante em sua cavidade de ligação, enquanto que para a mutação L346R o comprometimento é mais acentuado e se deve principalmente a alteração na hidrofobicidade e volume molecular nacavidade de ligação ao ligante. Nas avaliações in vitro, ambos os mTR demonstraram dano funcional com relação à regulação da transcrição gênica, tanto em sua ativação quanto na inibição (P<0,0001); o prejuízo mostrou-se maior no mTR L346R. O mTR L346R apresentou ainda EDN na transativação gênica (P<0,0001). Tais resultados demonstram dano funcional causado pelas mutações e sugerem fortemente que as mutações encontradas são responsáveis pelo fenótipo clínico de RTHβ nos casos avaliados
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 25.11.2016

  • How to cite
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    • ABNT

      CARDOSO, Ludmilla Ferreira; MACIEL, Léa Maria Zanini. Estudo funcional de duas novas mutações no gene do receptor β do hormônio tireoidiano. 2016.Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2016.
    • APA

      Cardoso, L. F., & Maciel, L. M. Z. (2016). Estudo funcional de duas novas mutações no gene do receptor β do hormônio tireoidiano. Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto.
    • NLM

      Cardoso LF, Maciel LMZ. Estudo funcional de duas novas mutações no gene do receptor β do hormônio tireoidiano. 2016 ;
    • Vancouver

      Cardoso LF, Maciel LMZ. Estudo funcional de duas novas mutações no gene do receptor β do hormônio tireoidiano. 2016 ;

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