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Caracterização de rearranjos cromossômicos citogeneticamente equilibrados associados a quadros clínicos (2016)

  • Authors:
  • Autor USP: FONSECA, ANA CAROLINA DOS SANTOS - IB
  • Unidade: IB
  • Sigla do Departamento: BIO
  • Subjects: CROMOSSOMOS; CROMOSSOMOS; EXPRESSÃO GÊNICA; CITOGENÉTICA
  • Keywords: Hibridação genômica em microarray; Karyotypically balanced chromossomal rearrangements; Mate-pair sequencing; Mate-pair sequencing; Microarray-based genomic hybridization; Rearranjos cromossômicos citogeneticamente equilibrados
  • Language: Português
  • Abstract: Este estudo teve como objetivos (a) identificar mecanismos pelos quais rearranjos cromossômicos citogeneticamente equilibrados possam estar associados de maneira causal a determinados quadros clínicos e (b) contribuir para a compreensão dos mecanismos de formação desses rearranjos. Para isso, foram estudados 45 rearranjos cromossômicos citogeneticamente equilibrados (29 translocações, 10 inversões e seis rearranjos complexos), detectados em pacientes que apresentavam malformações congênitas, comprometimento do desenvolvimento neuropsicomotor ou déficit intelectual. Foram 31 rearranjos cromossômicos esporádicos, três familiais que segregavam com o quadro clínico e mais 11 rearranjos cromossômicos herdados de genitores fenotipicamente normais. Inicialmente os pontos de quebra desses rearranjos foram mapeados por hibridação in situ fluorescente (FISH). A busca por microdeleções e duplicações genômicas foi realizada por a-CGH. A investigação dos pontos de quebra prosseguiu com a aplicação da técnica de Mate-Pair Sequencing (MPS), que permite localizar as quebras em segmentos de 100 pb - 1 kb, na maioria dos casos. Para obter os segmentos de junção das quebras no nível de pares de bases, os segmentos delimitados por MPS foram sequenciados pelo método de Sanger. A análise por aCGH revelou microdeleções ou microduplicações localizadas nos cromossomos rearranjados, em 12 dos 45 pacientes investigados (27%). A análise de 27 rearranjos por MPS permitiu a caracterização dos pontos dejunção das quebras. MPS expandiu o número de pontos de quebra, detectados por análise do cariótipo ou aCGH, de 114 para 156 (em resolução < 2kb, na maioria dos casos). O número de pontos de quebra/rearranjo variou de 2 a 20. Os 156 pontos de quebra resultaram em 86 variantes estruturais equilibradas e outras 32 variantes não equilibradas. Perdas e ganhos de segmentos submiscroscópicos nos cromossomos rearranjados constituíram a principal causa ou, provavelmente, contribuíram para o quadro clínico de 12 dos 45 pacientes. Em cinco desses 12 rearranjos foram detectadas por MPS a interrupção de genes já relacionados à doença, ou provável alteração de sua região reguladora, contribundo para o quadro clínico. Em quatro dos 33 rearranjos não associados a perdas ou ganhos de segmentos, a análise por MPS revelou a interrupção de genes que já foram anteriormente relacionados a doenças, explicando-se, assim, as características clínicas dos portadores; outro rearranjo pode ter levando alteração da expressão gênica de gene sensível a dosagem e ao quadro clínico. Um rearranjo cromossômico familial, identificado na análise após bandamento G como uma translocação equilibrada, t(2;22)(p14;q12), segregava com quadro de atraso do desenvolvimento neuropsicomotor e dificuldade de aprendizado associados a dismorfismos. A combinação das análises por FISH, aCGH e MPS revelou que se tratava, na verdade, de rearranjo complexo entre os cromossomos 2, 5 e 22, incluindo 10 quebras. A segregação dediferentes desequilíbrios submicroscópicos em indivíduos afetados e clinicamente normais permitiu a compreensão da variabilidade clínica observada na família. Rearranjos equilibrados detectados em indivíduos afetados, mas herdados de genitores clinicamente normais, são, em geral, considerados como não tendo relação com o quadro clínico, apesar da possibilidade de desequilíbrios cromossômicos gerados por permuta desigual na meiose do genitor portador do rearranjo. Neste trabalho, a investigação de 11 desses rearranjos por aCGH não revelou perdas ou ganhos de segmentos nos cromossomos rearranjados. No entanto, a análise por aCGH da portadora de um desses rearranjos - inv(12)mat - revelou deleção de 8,7 Mb no cromossomo 8, como causa de seu fenótipo clínico. Essa deleção estava relacionada com outro rearranjo equilibrado também presente em sua mãe, independente da inversão. Para compreender os mecanismos de formação de rearranjos citogeneticamente equilibrados, investigamos os segmentos de junção no nível de pares de base. A análise por MPS que levou, na maioria dos casos, ao mapeamento dos pontos de quebras em segmentos
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 04.03.2016
  • Acesso à fonte
    How to cite
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    • ABNT

      FONSECA, Ana Carolina dos Santos; MORGANTE, Angela Maria Vianna. Caracterização de rearranjos cromossômicos citogeneticamente equilibrados associados a quadros clínicos. 2016.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2016. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-05052016-112830/ >.
    • APA

      Fonseca, A. C. dos S., & Morgante, A. M. V. (2016). Caracterização de rearranjos cromossômicos citogeneticamente equilibrados associados a quadros clínicos. Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-05052016-112830/
    • NLM

      Fonseca AC dos S, Morgante AMV. Caracterização de rearranjos cromossômicos citogeneticamente equilibrados associados a quadros clínicos [Internet]. 2016 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-05052016-112830/
    • Vancouver

      Fonseca AC dos S, Morgante AMV. Caracterização de rearranjos cromossômicos citogeneticamente equilibrados associados a quadros clínicos [Internet]. 2016 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-05052016-112830/

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