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Caracterização de subpopulações de Leucemia mielóide aguda portadora do rearranjo MLL quanto à resposta diferencial ao tratamento em longo prazo com citarabina (2015)

  • Authors:
  • Autor USP: GUIMARãES, LARISSA OLIVEIRA - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RGE
  • Subjects: LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA; FÁRMACOS; ANTINEOPLÁSICOS
  • Keywords: Acute Myeloid Leukemia; Ara-C; DNA repair; genes HOX; HOX genes; MLL protein; proteína MLL; reparo de DNA
  • Language: Português
  • Abstract: MV-4-11 CD38High eram mais semelhantes às células parentais, e que MV-4-11 CD38Low formavam um grupo isolado, distinto das outras duas populações celulares. A análise de ontologia gênica (GO) evidenciou que entre as categorias mais representativas de processos biológicos estavam atividades associadas à capacidade proliferativa, ao desenvolvimento e a resposta a estímulos. As análises de agrupamentos hierárquicos mostraram que: 1) o cluster de genes do desenvolvimento HOXA estava mais expresso nas células MV-4-11 CD38Low do que em MV-4-11 CD38High, que apresentaram expressão mais elevada do cluster HOXB; 2) o gene HOX mais diferencialmente expresso foi HOXA13, associado na literatura com prognóstico desfavorável em outros tipos de câncer; 3) dos genes associados a resposta a estímulos, o único relacionado à via de metabolização do Ara-C diferencialmente expresso entre as linhagens foi NME1; 4) aqueles que participam das vias de reparo de pareamento incorreto, reparo por excisão de bases e por excisão de nucleotídeos encontraram-se mais expressos nas células MV-4-11 CD38High que em MV-4-11 CD38Low. Além disso, diversas quinases dependentes de ciclinas (CDKs) também estiveram diferencialmente expressas entre MV-4-11 CD38High e MV-4-11 CD38Low. Sugere-se por fim, que o modelo in vitro proposto neste estudo para simular a situação de resistência ao Ara-C em subpopulações de LMA-MLL, demonstrou que os mecanismos de resposta à Citarabina nesta doença, vão além de alterações na detoxificação e metabolização da droga, e parecem mais associados a vantagens proliferativas e do desenvolvimento das células leucêmicas. Estas vias devem ser exploradas como alvos potenciais na terapia combinada ao Ara-CA natureza heterogênea da Leucemia Mielóide Aguda (LMA) tornou-se um desafio para o sucesso da quimioterapia convencional com o agente Citarabina (Ara-C), especialmente em leucemias com prognóstico desfavorável, como aquelas portadoras do rearranjo MLL. Visto que as células de LMA-MLL são consideradas sensíveis ao Ara-C quando comparadas às leucemias que não apresentam o rearranjo, mas a recaída à doença é frequente, a presente tese propôs estudar a relação entre características biológicas relacionadas às bases da resistêmcia ao Ara-C em LMA-MLL. A abordagem proposta foi a seleção de subpopulações de linhagens celulares portadoras do rearranjo MLL submetidas ao tratamento em longo prazo com Ara-C, comparando-as com as linhagens não expostas à droga. As células foram caracterizadas quanto: 1) ao potencial proliferativo na presença ou ausência de Ara-C; 2) a distribuição das células no ciclo celular; 3) a distribuição de marcadores clássicos de superfície de células-tronco hematopoiéticas, CD34 e CD38; e 4) o perfil de expressão global dos RNAs transcritos. O tratamento em longo prazo selecionou células mais resistentes ao Ara-C que as células parentais. Além disso, quanto ao ciclo celular, as células selecionadas com Ara-C apresentaram apoptose reduzida (fase sub-G1), acúmulo na fase de síntese (fase S) e aumento da capacidade proliferativa após reexposição à droga (fase G2-M). Quanto à análise de marcadores de células-tronco hematopoiéticas, observou-se que após o tratamento em longo com Ara-C, uma das linhagens celulares apresentou distribuição bimodal do marcador CD38. Quando separadas por sorting em citometria de fluxo, observou-se que as subpopulações com níveis distintos de expressão de CD38, denominadas MV-4-11 CD38High e MV-4-11 CD38Low apresentaram resposta distinta ao tratamento com Ara-C. Quando avaliadas quanto ao perfil global de expressão gênica, constatou-se que
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 23.10.2015
  • Acesso à fonte
    How to cite
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    • ABNT

      GUIMARÃES, Larissa Oliveira; FONTES, Aparecida Maria. Caracterização de subpopulações de Leucemia mielóide aguda portadora do rearranjo MLL quanto à resposta diferencial ao tratamento em longo prazo com citarabina. 2015.Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2015. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-07012016-115206/ >.
    • APA

      Guimarães, L. O., & Fontes, A. M. (2015). Caracterização de subpopulações de Leucemia mielóide aguda portadora do rearranjo MLL quanto à resposta diferencial ao tratamento em longo prazo com citarabina. Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-07012016-115206/
    • NLM

      Guimarães LO, Fontes AM. Caracterização de subpopulações de Leucemia mielóide aguda portadora do rearranjo MLL quanto à resposta diferencial ao tratamento em longo prazo com citarabina [Internet]. 2015 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-07012016-115206/
    • Vancouver

      Guimarães LO, Fontes AM. Caracterização de subpopulações de Leucemia mielóide aguda portadora do rearranjo MLL quanto à resposta diferencial ao tratamento em longo prazo com citarabina [Internet]. 2015 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17135/tde-07012016-115206/

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