Estudos proteômicos de duas linhagens derivadas de Glioblastoma destacam o envolvimento da Nucleofosmina e do mecanismo de reparo de quebras da dupla-hélice do DNA na resistência ao tratamento com Temozolamida (2015)
- Authors:
- Autor USP: VIDA, RODRIGO CESAR DOS SANTOS - FMRP
- Unidade: FMRP
- Sigla do Departamento: RBP
- Subjects: GLIOMA; NEOPLASIAS CEREBRAIS (TRATAMENTO); QUIMIOTERÁPICOS
- Language: Português
- Abstract: O Glioblastoma é o mais alto grau dos tumores gliares, correspondendo ao mais agressivo dos tumores a afetar o sistema nervoso central. Esse tumor é caracterizado pelo difícil prognóstico, relacionado principalmente a reinciência do tumor mesmo após cirurgia ressectiva, contribuindo para a curta sobrevida média de 14 meses pós-diagnóstico. Esse fato se deve em parte à resistência ao tratamento com o principal quimioterápico usado no tratamento desse câncer, a Temozolamida (TMZ). Esse trabalho tem por objetivo avaliar, a partir de shotgun proteomics, possíveis mecanismos de resistência associados ao tratamento com TMZ em duas linhagens celulares derivadas do GBM. As células U87MG e T98G foram tratadas com TMZ durante 48 horas e o proteoma das células foi obtido através de espectrometria de massas LCMS. O tratamento com TMZ levou ao aumento da atividade da via de mTOR, reconhecidamente alterada na progressão do GBM, e ao aumento da expressão de proteínas reparadoras do DNA, em especial proteínas envolvidas no reconhecimento e correção de lesões do tipo quebra da dupla-hélice (DSB) e também da nuclefosmina (NPM1), uma proteína multifuncional envolvida nesse processo. A análise dos proteomas de U87MG e T98G tratadas com Rapamicina revelou que diversas proteínas envolvidas no reparo do DNA DSB, inclusive NPM1, são reprimidas quando a via de mTOR é inibida. Esse mecanismo também foi afetado quando as células foram tratadas com NSC348884, uma pequena molécula capaz de inibir especificamente NPM1, sugerindo que esta molécula pode possuir papel central no mecanismo de reparo DNA DSB. A seguir, avaliamos se a repressão do reparo DSB através da inibição de mTOR e NPM1 sensibilizaria as células ao tratamento com TMZ, conduzindo tratamentos combinados de TMZ e Rapamicina e TMZ e NSC348884. As combinações sugeriram um sinergismo entre as drogas após 48 horas de tratamento, nos quais adiminuição da viabilidade e da proliferação celular foi potencializada, em especial nas células da linhagem T98G. Além desses, os índices mitóticos e a capacidade clonogênica diminuíram, enquanto aumentou a apoptose quando as células foram tratadas com as drogas combinadas. Coletivamente, esses ensaios sugerem que a inibição de mTOR pode sensibilizar células do GBM através da inibição de proteínas do reparo DSB, e que esse mecanismo pode estar intimamente relacionado com a atividade de NPM1, sugerida como molécula central desse processo do reparo DSB e possível alvo terapêutico para a sensibilização de células ao tratamento com TMZ
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2015
- Data da defesa: 19.08.2015
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ABNT
VIDA, Rodrigo César dos Santos. Estudos proteômicos de duas linhagens derivadas de Glioblastoma destacam o envolvimento da Nucleofosmina e do mecanismo de reparo de quebras da dupla-hélice do DNA na resistência ao tratamento com Temozolamida. 2015. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2015. . Acesso em: 13 ago. 2024. -
APA
Vida, R. C. dos S. (2015). Estudos proteômicos de duas linhagens derivadas de Glioblastoma destacam o envolvimento da Nucleofosmina e do mecanismo de reparo de quebras da dupla-hélice do DNA na resistência ao tratamento com Temozolamida (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. -
NLM
Vida RC dos S. Estudos proteômicos de duas linhagens derivadas de Glioblastoma destacam o envolvimento da Nucleofosmina e do mecanismo de reparo de quebras da dupla-hélice do DNA na resistência ao tratamento com Temozolamida. 2015 ;[citado 2024 ago. 13 ] -
Vancouver
Vida RC dos S. Estudos proteômicos de duas linhagens derivadas de Glioblastoma destacam o envolvimento da Nucleofosmina e do mecanismo de reparo de quebras da dupla-hélice do DNA na resistência ao tratamento com Temozolamida. 2015 ;[citado 2024 ago. 13 ]
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