Avaliação da interferência do efeito antioxidante do carvedilol, um potencial agente nefroprotetor, na atividade antitumoral da cisplatina (2013)
- Authors:
- Autor USP: RODRIGUES, MARIA AUGUSTA CARVALHO - FCFRP
- Unidade: FCFRP
- Sigla do Departamento: 604
- Subjects: BETA-BLOQUEADORES; ANTINEOPLÁSICOS; ANTIOXIDANTES
- Keywords: antioxidant; antioxidante; carvedilol; carvedilol; cisplatin; cisplatina; estresse oxidativo; nefroproteção; nephroprotection; oxidative stress; sarcoma 180; sarcoma 180
- Language: Português
- Abstract: A cisplatina é um dos mais efetivos agentes antitumorais, porém seu uso clínico é limitado principalmente pela nefrotoxicidade. A terapia adjuvante com antioxidantes tem sido sugerida como estratégia de proteção contra a toxicidade induzida pela cisplatina nos tecidos saudáveis, e a eficácia de diferentes antioxidantes tem sido demonstrada em diversos modelos experimentais. Entretanto, a maioria dos compostos descritos como citoprotetores não foi ainda avaliada em modelos experimentais portadores de tumores e não há um consenso sobre o impacto da terapia antioxidante na atividade antitumoral da cisplatina. Além disso, há poucos dados sobre o efeito de muitos destes citoprotetores sobre a saúde humana, sendo que alguns podem apresentar atividade pró-oxidante sob determinadas condições. Nossos estudos anteriores demonstraram que o beta-bloqueador carvedilol protege eficazmente contra a nefrotoxicidade induzida pela cisplatina em ratos. No presente estudo foram explorados dois novos aspectos da proteção exercida pelo carvedilol: (a) o efeito da carvedilol na atividade antitumoral da cisplatina e (b) os mecanismos moleculares de proteção. O primeiro aspecto foi avaliado in vivo em camundongos portadores de Sarcoma 180. Neste modelo, quatro grupos (n=8) de camundongos Swiss, machos adultos, inoculados com uma suspensão de células de Sarcoma 180 (via subcutânea) foram submetidos aos seguintes tratamentos: (I) Grupo Controle: carboximetilcelulose 0,5% (0,10mL/ animal 30g, via oral ou v.o, 1 vez ao dia, por 3 dias) e solução salina (0,75mL/animal 30g, intraperitoneal ou i.p. no primeiro dia) ; (II) Grupo Cisplatina (Cisp): cisplatina (25 mg/kg, i.p., no primeiro dia); (III) Grupo Carvedilol+Cisplatina (CV+Cisp): carvedilol (10 mg/kg, v.o, 1 vez ao dia, por 3 dias) e cisplatina (25 mg/Kg, i.p., no primeiro dia); e (IV) Grupo Carvedilol (CV): carvedilol (10 mg/kg, v.o., 1 vez ao dia, por 3 dias). A função renal(uréia e creatinina plasmáticas), e a análise histopatológica do tecido renal comprovaram o dano renal induzido pela cisplatina e a nefroproteção exercida pelo carvedilol. A biodistribuição da platina (ICP-MS) e a atividade antitumoral da cisplatina (índice de remissão tumoral e curva de sobrevida) não foram alteradas pelo carvedilol. O carvedilol não protegeu contra a mutagenicidade (avaliada em sangue periférico) e contra a mielossupressão induzidas pela cisplatina. O ensaio de TUNEL e análise imuno-histoquímica da caspase-3 clivada e da proteína pró-apoptótica Bax comprovaram a proteção do carvedilol contra a apoptose que foi induzida pela cisplatina no tecido renal, porém a proteína anti-apoptótica Bcl-xL permaneceu inalterada nos quatro grupos. O envolvimento da atividade antioxidante do carvedilol no mecanismo de proteção foi demonstrado pelos ensaios de peroxidação lipídica e GSH no tecido renal. Os estudos mecanísticos foram realizados em modelo in vitro com células HK-2 (de rim humano normal) divididas em quatro grupos de tratamento: (I) Controle: salina tamponada com fosfato (PBS); (II) Cisp: 25µM de cisplatina; (III) CV+Cisp: 50µM de carvedilol e 25µM de cisplatina; (IV) CV: 50µM de carvedilol. Foi observada diminuição da morte celular por apoptose e da expressão das proteínas caspase-3, pro-caspase-9 e Bax no grupo CV+Cisp quando comparado ao grupo Cisp. Assim como nos estudos in vivo, não houve alteração na expressão da ii proteína Bcl-xL. A atividade da proteína SIRT-1 apresentou-se aumentada no grupo CV+Cisp e inalterada nos demais. Adicionalmente, o mecanismo antioxidante do carvedilol foi associado ao sequestro dos íons ferrosos, mas não ao sequestro de radicais livres. Em conclusão, a atividade nefroprotetora do carvedilol está associada a mecanismos antioxidantes provavelmente decorrentes do sequestro de íons ferrosos. O mecanismo nefroprotetordo carvedilol não diminui a atividade antitumoral da cisplatina, o que sugere que mecanismos distintos sejam responsáveis pela nefrotoxicidade e pela atividade antitumoral da cisplatina. Ainda, o estresse oxidativo parece desempenhar papel central na nefrotoxicidade, o que não acontece na atividade antitumoral, que tem sido associada principalmente a danos ao DNA nuclear. Estes resultados sugerem que a terapia antioxidante pode ser uma alternativa segura na proteção dos tecidos saudáveis durante a quimioterapia com cisplatina
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2013
- Data da defesa: 26.03.2013
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ABNT
RODRIGUES, Maria Augusta Carvalho. Avaliação da interferência do efeito antioxidante do carvedilol, um potencial agente nefroprotetor, na atividade antitumoral da cisplatina. 2013. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2013. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-06092013-084322/. Acesso em: 26 jan. 2026. -
APA
Rodrigues, M. A. C. (2013). Avaliação da interferência do efeito antioxidante do carvedilol, um potencial agente nefroprotetor, na atividade antitumoral da cisplatina (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-06092013-084322/ -
NLM
Rodrigues MAC. Avaliação da interferência do efeito antioxidante do carvedilol, um potencial agente nefroprotetor, na atividade antitumoral da cisplatina [Internet]. 2013 ;[citado 2026 jan. 26 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-06092013-084322/ -
Vancouver
Rodrigues MAC. Avaliação da interferência do efeito antioxidante do carvedilol, um potencial agente nefroprotetor, na atividade antitumoral da cisplatina [Internet]. 2013 ;[citado 2026 jan. 26 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-06092013-084322/
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