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Antichagásicos potenciais: planejamento e síntese de bioisósteros 1,2,4-triazólicos do hidroximetilnitrofural e análogos (2014)

  • Authors:
  • Autor USP: SILVA, FREDSON TORRES - FCF
  • Unidade: FCF
  • Sigla do Departamento: FBF
  • Subjects: DOENÇA DE CHAGAS; QUIMIOTERAPIA; PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS; TRYPANOSOMA CRUZI
  • Language: Português
  • Abstract: A doença de Chagas, parasitose causada pelo Trypanosoma cruzi, é doença prevalente na América Latina. Estima-se que cerca de 10 milhões de pessoas estão sob o risco de infecção e, em 2008, registraram-se mais de 10 mil óbitos devido à doença. Os únicos dois fármacos disponíveis na terapêutica, nifurtimox e benznidazol, são mais eficazes no tratamento da doença no início da fase aguda. Entretanto, a fase crônica da doença não possui tratamento. O nitrofural (NF), fármaco antimicrobiano, destaca-se por possuir atividade contra o T. cruzi, porém, apresenta toxicidade. Seu derivado hidroximetilado, o hidroximetilnitrofural (NFOH), por sua vez, mostrou maior atividade antichagásica e menor toxicidade. Ante a necessidade de novos fármacos antichagásicos, a existência de alvos terapêuticos promissores como a 14α-esterol desmetilase (CYP51) e a cruzaína e mediante utilização do bioisosterismo como ferramenta de modificação molecular, realizou-se a triagem virtual de 144 ligantes análogos do NFOH pelo método de docking com o programa GOLD para a CYP51 de T. cruzi. Adicionalmente, realizou-se estudo qualitativo dos campos de interação moleculares (MIFs) com o programa GRID para a enzima humana e do parasita, homólogas entre si, estudo que revelou 9 resíduos de aminoácidos no sítio ativo da enzima parasitária que podem ser explorados no planejamento de inibidores seletivos. Neste trabalho, obtiveram-se 5 compostos inéditos, caracterizados por determinação da faixa de fusão, análise elementar, técnicas de espectroscopia no infravermelho, espectroscopia de ressonância magnética nuclear de ‘ANTIPOT.1H´, e ‘ANTIPOT.13C´, HSQC, HMBC, HETCOR e NOESY, e a atribuição dos sinais foi realizada com o auxílio de técnicas de modelagem molecular. Testaram-se 4 compostos contra a forma amastigota de T. cruzi em células da linhagem U2OS. Todos os compostos apresentaram atividade da ordem de micromolar e índices deseletividade satisfatórios. O composto LAPEN-2901 teve sua estrutura elucidada por cristalografia de raios X, apresentou toxicidade duas vezes menor que o NFOH e potência semelhante à do composto de referência benznidazol, porém menor eficácia. Os resultados obtidos ressaltam a importância de grupos nitro, 1,2,4-triazólicos e tiossemicarbazônicos para o planejamento de derivados eficazes no tratamento da fase crônica da doença de Chagas
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 12.12.2014
  • Acesso à fonte
    How to cite
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    • ABNT

      SILVA, Fredson Torres; FERREIRA, Elizabeth Igne. Antichagásicos potenciais: planejamento e síntese de bioisósteros 1,2,4-triazólicos do hidroximetilnitrofural e análogos. 2014.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2014. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-26052015-160701/ >.
    • APA

      Silva, F. T., & Ferreira, E. I. (2014). Antichagásicos potenciais: planejamento e síntese de bioisósteros 1,2,4-triazólicos do hidroximetilnitrofural e análogos. Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-26052015-160701/
    • NLM

      Silva FT, Ferreira EI. Antichagásicos potenciais: planejamento e síntese de bioisósteros 1,2,4-triazólicos do hidroximetilnitrofural e análogos [Internet]. 2014 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-26052015-160701/
    • Vancouver

      Silva FT, Ferreira EI. Antichagásicos potenciais: planejamento e síntese de bioisósteros 1,2,4-triazólicos do hidroximetilnitrofural e análogos [Internet]. 2014 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-26052015-160701/

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