Interações farmacocinéticas entre carbamazepina e psicotrópicos: investigações in vitro e estudo clínico sobre a associação com fluoxetina em pacientes adultos com epilepsia e depressão (2014)
- Authors:
- Autor USP: LIMA, PRISCILA DE FREITAS - FMRP
- Unidade: FMRP
- Sigla do Departamento: RNP
- Subjects: FARMACOCINÉTICA (INTERAÇÃO); FÁRMACOS PSICOTRÓPICOS; ANTIDEPRESSIVOS; ANTICONVULSIVANTES; EPILEPSIA; DEPRESSÃO
- Language: Português
- Abstract: Introdução: A epilepsia é uma condição neurológica crónica que apresenta altas taxas de incidência e prevalência em todo o mundo. Além dos prejuízos causados pela própria condição, não raramente comorbidades são diagnosticadas nos pacientes com epilepsia, o que pode, além de complicar o quadro clinico, dificultar o sucesso das estratégias terapêuticas. Dentre as comorbidades comumente diagnosticadas nos pacientes com epilepsia, os transtornos psiquiátricos inspiram grande atenção. O tratamento farmacológico da epilepsia com drogas antiepilépticas (DAEs) e o tratamento dos quadros psiquiátricos com psicotrópicos, presumivelmente, podem se encontrar combinados por longos períodos em vários pacientes. Os perfis farmacocinéticos destas classes apresentam características que justificam o conhecido envolvimento de ambas em interações farmacológicas, sendo muitas delas clinicamente relevantes. Reconhecer o potencial para interações, ser capaz de predizer os riscos clínicos das associações a partir de dados in vitro e investigar profundamente as características e consequências das interações farmacocinéticas observadas in vivo são aspectos essenciais para o provimento de tratamentos cada vez mais eficazes e seguros. Objetivos: o presente estudo objetivou avaliar as possíveis interações farmacocinéticas envolvendo a DAE carbamazepina (CBZ) e diferentes fármacos utilizados em Psiquiatria para tratamento de transtornos depressivos, psicóticos e de déficit de atenção e hiperatividade. Partindo-se da caracterização in vitro das vias metabólicas da CBZ, foram escolhidos 10 psicotrópicos para serem testados in vitro como potenciais inibidores do metabolismo da CBZ. Além dos 10 fármacos testados in vitro, a fluoxetina (FLX) foi também avaliada in vivo em relação à sua potencial capacidade para inibir significativamente o metabolismo da CBZ em pacientes adultos diagnosticadoscom epilepsia e depressão. Casuística e Métodos: um método de cromatografia liquida de ultra performance acoplada a espectrometria de massas sequencial (UHPLC-MS/MS) foi desenvolvido para quantificar as concentrações de 2-OHCBZ, 3-OH-CBZ e CBZ-E a partir de experimentas realizados in vitro. O papel de isoformas do CYP na formação destes metabólitos foi determinado em microssomas hepáticos humanos (HLM), em enzimas recombinantes do CYP (supersomas) e utilizando-se de inibidores seletivos de isoformas do CYP em HLM. Os efeitos dos psicotrópicos sobre o metabolismo da CBZ foram testados em HLM e em supersomas através de incubações com concentrações únicas de psicotrópicos (10 µM). Testou-se também a potência inibitória dos enantiômeros da FLX e de seu metabólito ativo norfluoxetina (NFLX) sobre o metabolismo da CBZ por HLM (determinação da concentração inibitória 50%, ‘IC IND. 50’). O estudo clínico para avaliação dos efeitos da FLX sobre a disposição sistêmica da CBZ e seus metabólitos contou com a inclusão de sete pacientes adultos diagnosticados com epilepsia e depressão em seguimento no Hospital das Clinicas de Ribeirão Preto. A todos os pacientes (em tratamento crônico com CBZ) foi prescrito tratamento com FLX em doses diárias escalonadas de 20 a 60 mg. Alcançado o estado de equilibrio da FLX e, posteriormente, da NFLX, os pacientes retornavam ao serviço médico para coleta de sangue. O material foi encaminhado à Universidade de Washington para quantificação das concentrações plasmáticas de CBZ, 2OH-CBZ, CBZ-E, FLX e NFLX. Resultados: a caracterização inicial do metabolismo in vitro da CBZ por HLM corroborou achados prévios de que CBZ-E é o principal metabólito da CBZ (formação praticamente exclusiva por CYP3A4). Os metabólitos 2- e 3-OH-CBZ são formados principalmente por CYP3A4 e CYP2B6, e podem corresponder a até 20% da biotransformação da CBZ. Os testescom diferentes psicotrópicos in vitro sugerem: 1) a capacidade de ativação alostérica do CYP3A4 tanto pela risperidona quanto pela paliperidona; 2) os antidepressivos tricíclicos amitriptilina e nortriptilina, assim como o psicoestimulante metilfenidato, são inibidores da formação de CBZ-E apenas in vitro, uma vez que foram capazes de diminuir significativamente a formação de CBZ-E apenas a concentrações superiores às circulantes in vivo. De acordo com dados de ‘IC IND. 50’, os enantiômeros da NFLX são inibidores mais potentes do metabolismo da CBZ por HLM do que os enatiômeros da FLX. Estes dados, contudo, não devem ser interpretados como igualmente válidos para contextos clínicos, uma vez que os valores de ‘IC IND. 50’ encontrados para HLM são superiores às faixas de concentrações de FLX e NFLX circulantes in vivo. O estudo clínico não evidenciou interação estatisticamente significativa entre a FLX e a CBZ. As médias±desvio padrão das concentrações (UM) de CBZ não se alteraram significativamente (p>0,05) entre os 3 momentos do estudo (29,1±4,8; 27,4±4,2; 30,5±2,8), assim como as de CBZ-E (2,7±0,8; 3,2±0,7; 3,3±0,7). Conclusões: os dados corroboram a literatura no que diz respeito às isoformas envolvidas no metabolismo da CBZ. Os metabólitos 2- e 3-OH-CBZ podem não ser tão insignificantes em termos de quantidades formadas conforme reportado por estudos prévios; os resultados encontrados indicam que suas formações podem corresponder a até 20% da biotransformação da CBZ. As avaliações in vitro acerca dos efeitos inibitórios de psicotrópicos sobre o metabolismo da CBZ sugerem efeitos da risperidona e da paliperidona que podem, eventualmente, se refletir clinicamente Os dados do estudo clínico apontam a ausência de efeitos inibitórios significativos da FLX e da NFLX sobre as concentrações de CBZ, CBZ-E e 2-OH-CBZ, embora recomende-se acompanhamentoacompanhamento clínico de pacientes em uso da associação CBZ+FLX por esta poder expor alguns indivíduos a risco de intoxicação resultante do aumento das concentrações de diferentes moléculas farmacologicamente ativas
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2014
- Data da defesa: 10.09.2014
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ABNT
LIMA, Priscila de Freitas. Interações farmacocinéticas entre carbamazepina e psicotrópicos: investigações in vitro e estudo clínico sobre a associação com fluoxetina em pacientes adultos com epilepsia e depressão. 2014. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2014. . Acesso em: 29 dez. 2025. -
APA
Lima, P. de F. (2014). Interações farmacocinéticas entre carbamazepina e psicotrópicos: investigações in vitro e estudo clínico sobre a associação com fluoxetina em pacientes adultos com epilepsia e depressão (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. -
NLM
Lima P de F. Interações farmacocinéticas entre carbamazepina e psicotrópicos: investigações in vitro e estudo clínico sobre a associação com fluoxetina em pacientes adultos com epilepsia e depressão. 2014 ;[citado 2025 dez. 29 ] -
Vancouver
Lima P de F. Interações farmacocinéticas entre carbamazepina e psicotrópicos: investigações in vitro e estudo clínico sobre a associação com fluoxetina em pacientes adultos com epilepsia e depressão. 2014 ;[citado 2025 dez. 29 ]
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