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Papel do LIN28, uma proteína ligadora de RNAs, na tumorigênese adrenocortical (2014)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: FARIA, ANDRé MURAD - FM
  • Unidades: FM
  • Sigla do Departamento: MCM
  • Subjects: EXPRESSÃO GÊNICA (ANÁLISE); REGULAÇÃO NEOPLÁSICA DA EXPRESSÃO GÊNICA; PROGNÓSTICO; SOBREVIDA; NEOPLASIAS DO CÓRTEX SUPRARRENAL; Carcinoma; Proteinas proto-oncogênicas; Biomarcadores
  • Keywords: Adrenocortical carcinoma; Carcinogênese; Carcinogenesis; Carcinoma adrenocortical; Expressão gênica; Gene expression; Marcadores biológicos de tumor; MicroRNAs; MicroRNAs; Neoplasm proteins; Neoplastic regulation of gene expression; Prognosis; Prognóstico; Proteínas de ligação a RNA; Proteínas de neoplasias; Regulação neoplásica da expressão gênica; RNA-binding protein; Sobrevida; Survival; Tumor biologic markers
  • Language: Português
  • Abstract: NTRODUÇÃO: O carcinoma adrenocortical é uma neoplasia rara que carreia um prognóstico reservado. Recentemente, uma série de estudos demonstrou o potencial do perfil de miRNAs na diferenciação entre adenomas e carcinomas adrenocorticais, estratificação de risco e prognóstico. Entretanto, pouco se sabe ainda sobre a regulação pós-transcricional de miRNAs. Nesse contexto, o LIN28 é uma proteína ligadora de RNAs altamente conservada que surgiu como um modulador do let-7, uma importante família de miRNAs amplamente conhecida por seus efeitos supressivos tumorais. Além do let-7, o LIN28 também mostrou regular e ser regulado pelo mir-9, mir-30 e mir-125. OBJETIVOS: Analisar a expressão gênica e proteica do LIN28 em uma grande coorte de tumores adrenocorticais (TACs) de adultos e pediátricos, além de investigar a variação no número de cópias dos genes LIN28A e LIN28B e a expressão dos miRNAs regulatórios do LIN28 (família let-7, mir-9, mir-30 e mir-125) em um subgrupo desta coorte. MÉTODOS: A expressão proteica do LIN28 foi avaliada em um total de 266 TACs de adultos (78 adenomas e 188 carcinomas) e 44 pediátricos (35 clinicamente benignos e 9 clinicamente malignos). A expressão dos genes LIN28A e LIN28B foi avaliada em um subgrupo de 86 TACs adultos e pediátricos e a análise da variação no número de cópias destes genes em 58 TACs. O estudo de expressão das famílias dos miRNAs let-7, mir-9, mir-30 e mir-125 foi realizado em 28 carcinomas adrenocorticais de adultos. RESULTADOS: Em adultos, o gene LIN28A mostrou-se hiperexpressoem carcinomas agressivos quando comparado a adenomas [7,0 (0 a 174,3) vs. 3,6 (0 a 18,3); p = 0,006, respectivamente] e observou-se uma tendência a maior expressão quando comparados a carcinomas não agressivos [7,0 (0 a 174,3) vs. 7,1 (0 a 17,1); p = 0,092]. A expressão do LIN28B foi negativa na grande maioria (92%) dos TACs de adultos. Curiosamente, uma imunorreatividade fraca para o LIN28 foi significativamente associada com diminuição da sobrevida livre de doença nessa população (p = 0,01), mas para sobrevida global apenas uma tendência foi observada (p = 0,117). Na análise multivariada, somente o índice Ki67 >= 10% (RR 5,7, 95% IC 3,0-10,8; p= 0,0001) e imunorreatividade fraca para o LIN28 (RR 2,3, 95% IC 1,2-4,4; p = 0,008) foram preditores independentes de recorrência em adultos. De forma interessante, a expressão do mir-9, um regulador negativo do LIN28A/B, foi significativamente maior em carcinomas agressivos quando comparados a não agressivos [2076 (36 a 9307) vs. 133,4 (2,4 a 5193); p = 0,011] e fortemente associada com a redução da sobrevida global (p = 0,01) e livre de doença (p = 0,01). Na população pediátrica, não se observou diferença significativa entre expressão da proteína LIN28, assim como dos genes LIN28A e mir-9, entre tumores clinicamente benignos e malignos. Nas crianças, a hiperexpressão do LIN28B foi significativamente associada com redução da sobrevida livre de doença (p = 0,026), mas não da sobrevida global (p = 0,406).A análise da variação do número de cópias mostrou que somente uma criança com tumor virilizante benigno apresentou amplificação do LIN28B e uma mulher com carcinoma adrenocortical metastático apresentou deleção do LIN28B. Não houve variação no número de cópias para o gene LIN28A. Um índice de Ki67 >= 20% nas crianças foi capaz de discriminar pacientes com pior prognóstico: houve uma associação significativa tanto com diminuição da sobrevida global (p = 0,015) como da sobrevida livre de doença (p = 0,001) em 36 TACs pediátricos com Weiss >- 3. CONCLUSÕES: A imunorreatividade fraca para o LIN28 foi associada à diminuição da sobrevida livre de doença em uma grande coorte de carcinomas adrenocorticais de adultos. O gene LIN28A teve expressão aumentada em carcinomas agressivos de adultos, sugerindo uma regulação pós-transcricional negativa da expressão proteica do LIN28. A hiperexpressão do mir-9, um regulador negativo do LIN28, mostrou-se um importante preditor de desfecho desfavorável nos adultos. Adicionalmente, a hiperexpressão do gene LIN28B mostrou-se um potencial marcador de mau prognóstico na população pediátrica. Um índice de Ki67 >= 10% em adultos e >= 20% em crianças foram associados a mau prognóstico
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 08.12.2014
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    • ABNT

      FARIA, André Murad; ALMEIDA, Madson Queiroz de. Papel do LIN28, uma proteína ligadora de RNAs, na tumorigênese adrenocortical. 2014.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2014. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-26022015-095301/ >.
    • APA

      Faria, A. M., & Almeida, M. Q. de. (2014). Papel do LIN28, uma proteína ligadora de RNAs, na tumorigênese adrenocortical. Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-26022015-095301/
    • NLM

      Faria AM, Almeida MQ de. Papel do LIN28, uma proteína ligadora de RNAs, na tumorigênese adrenocortical [Internet]. 2014 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-26022015-095301/
    • Vancouver

      Faria AM, Almeida MQ de. Papel do LIN28, uma proteína ligadora de RNAs, na tumorigênese adrenocortical [Internet]. 2014 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-26022015-095301/

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