Alterações genômicas e epigenômicas nas manifestações anatomopatológicas e cognitivas da doença de Alzheimer (2014)
- Authors:
- Autor USP: VILLELA, DARINE CHRISTINA MAIA - IB
- Unidade: IB
- Sigla do Departamento: BIO
- Subjects: DOENÇA DE ALZHEIMER; DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS; DEMÊNCIA; EXPRESSÃO GÊNICA; GENOMAS; ENVELHECIMENTO
- Keywords: Alzheimer's disease; array-CGH; array-CGH; Copy number variation (CNV); Desequilíbrios genômicos; DNA methylation; Genomic imbalance; Metilação do DNA; Variação no número de cópias de segmentos de DNA (CNV)
- Language: Português
- Abstract: A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência na população, sendo responsável por cerca de 50 a 60% dos casos. Embora o diagnóstico clínico da doença na maioria das vezes seja acurado, a confirmação da DA só é feita post mortem através principalmente da caracterização dos dois tipos principais de lesões neurais: depósitos extracelulares de placas de β amiloide e emaranhados de proteína tau hiperfosforilada. Até o momento, o envolvimento de apenas quatro genes foi confirmado na etiologia da DA, três deles (APP, PSEN1 e PSEN2) associados à forma familial de herança mendeliana, que corresponde a um tipo raro e grave. No entanto, apesar de inúmeros trabalhos de associação genômica, (Genome wide association studies- GWAS) sugerirem uma possível participação de vários outros genes na suscetibilidade à manifestação da forma multifatorial da DA, o gene APOE, ainda é o único consistente e reproduzivelmente associado à doença. As descobertas derivadas dos GWAS investigando o papel de SNPs coletivamente explicam somente uma pequena porcentagem da variação herdada que contribui para o risco de desenvolver a DA. Atualmente, há novas abordagens para investigar a base genética do restante da variabilidade fenotípica herdada e que pode influenciar a suscetibilidade ao desenvolvimento de doenças complexas. O papel da variação do número de cópias de segmentos de DNA (Copy Number Variation - CNV) na genética de doenças complexas foi demonstrado por diversos estudos nosúltimos anos e evidencia que desequilíbrios genômicos também podem contribuir significantemente para a resistência ou susceptibilidade a várias patologias. Outro aspecto que vem assumindo crescente importância é a análise de modificações epigenéticas que podem constituir um mecanismo molecular básico e contribuir diretamente para a patogênese da DA. Logo, este trabalho teve como objetivo principal investigar dois aspectos relacionados à DA: (1) a identificação de CNVs que podem estar contribuindo para o desenvolvimento da forma multifatorial da DA, usando a técnica de array-CGH, e (2) a análise de alterações do padrão global de metilação do DNA no córtex frontal de indivíduos com a forma multifatorial da DA, usando um microarranjo que interroga o status de metilação de 450.000 sítios CpGs. Em nossa investigação sobre desequilíbrios genômicos na DA, identificamos 6 CNVs raras com conteúdo gênico relevante para o fenótipo investigado. Dois indivíduos distintos do grupo DA apresentam microduplicações em genes que codificam diferentes subunidades do mesmo tipo de canal de Ca2+ dependente de voltagem, o tipo L. Além disso, dos outros genes selecionados como especialmente interessantes, 4 estão envolvidos em diferentes processos inflamatórios e 1 é responsável por codificar a enzima nicotinamida fosforibosiltransferase, participante importante da via de biossíntese da molécula nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD). A implicação de um possível envolvimento de mediadores dasinalização celular do Ca2+ e da via de biossíntese da NAD na etiologia da DA também foi reforçada pelos nossos resultados sobre o padrão de metilação do DNA na DA. Dois genes importantes para a homeostasia intracelular do Ca2+ e via de biossíntese da NAD apresentaram sítios CpGs diferenciamente metilados nos sujeitos com DA
- Imprenta:
- Data da defesa: 19.09.2014
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ABNT
VILLELA, Darine Christina Maia. Alterações genômicas e epigenômicas nas manifestações anatomopatológicas e cognitivas da doença de Alzheimer. 2014. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2014. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-16012015-143817/. Acesso em: 23 jan. 2026. -
APA
Villela, D. C. M. (2014). Alterações genômicas e epigenômicas nas manifestações anatomopatológicas e cognitivas da doença de Alzheimer (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-16012015-143817/ -
NLM
Villela DCM. Alterações genômicas e epigenômicas nas manifestações anatomopatológicas e cognitivas da doença de Alzheimer [Internet]. 2014 ;[citado 2026 jan. 23 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-16012015-143817/ -
Vancouver
Villela DCM. Alterações genômicas e epigenômicas nas manifestações anatomopatológicas e cognitivas da doença de Alzheimer [Internet]. 2014 ;[citado 2026 jan. 23 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/41/41131/tde-16012015-143817/ - Síntese de melatonina na glândula pineal de ratos: modulação pelo glutamato
- Detection of mosaicism for segmental and whole chromosome imbalances by targeted sequencing
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