Papel das proteínas XPD e DNA polimerase eta nas respostas de células humanas a danos no genoma (2014)
- Authors:
- Autor USP: LERNER, LETICIA KOCH - FM
- Unidade: FM
- Sigla do Departamento: MCL
- Subjects: MUTAÇÃO GENÉTICA; MUTAÇÃO GENÉTICA; MUTAÇÃO GENÉTICA; MUTAÇÃO GENÉTICA
- Keywords: Azul de metileno/toxicidade; Cockayne syndrome; DNA polimerase dirigida por DNA; DNA repair; DNA-directed DNA polymerase/radiation effects; Fibroblastos/efeitos de radiação; Fibroblasts/radiation effects; Genomic instability; Hipermutação somática de imunoglobulina; Instabilidade genômica; Methylene blue/toxicity; Oxidative stress; Proteína grupo D do xeroderma pigmentoso; Reparo do DNA; Síndrome de Cockayne; Síndrome do tricotiodistrofia; Somatic hypermutation immunoglobulin; Trichothiodystrophy syndromes; Xeroderma pigmentoso; Xeroderma pigmentosum; Xeroderma pigmentosum group D protein
- Language: Português
- Abstract: A via de Reparo por Excisão de Nucleotídeos (NER) é responsável pelo reparo das lesões causadas pela luz ultravioleta (UV) e de outras lesões capazes de distorcer a dupla hélice, bloqueando a replicação e a transcrição. Os pacientes que apresentam as síndromes recessivas raras Xeroderma Pigmentosum (XP), tricotiodistrofia (TTD) e síndrome de Cockayne (CS) possuem mutações em algum dos 11 genes relacionados ao NER e à transcrição basal. Mutações na proteína XPD levam ao surgimento de diferentes fenótipos: XP, TTD, XP/CS ou COFS (Cerebro-Oculo-Facio-Skeletal Syndrome), uma forma rara de CS. Os pacientes XP apresentam alta incidência de câncer de pele, o que não ocorre com os pacientes TTD e CS, além de poderem apresentar perda neuronal progressiva, enquanto todos os CS e TTD apresentam uma diminuição na mielinização do cérebro. As neuropatologias são provavelmente associadas a problemas no reparo de danos endógenos no DNA das células nervosas. Diversos trabalhos mostraram o envolvimento do NER no reparo desses danos, os quais pensava-se serem reparados apenas por outro mecanismo, o Reparo por Excisão de Base. Neste trabalho mostramos que fibroblastos de pacientes XP-D, XP-D/CS e TTD, portadores de mutações em XPD, são sensíveis ao estresse oxidativo induzido pelo tratamento com azul de metileno fotoativado, apresentando bloqueio prolongado no ciclo celular e permanência da sinalização de danos ao DNA. A complementação das diferentes linhagens com o gene XPD/ERCC2 foi capaz derestaurar a sobrevivência celular. Foram detectadas diferenças importantes na capacidade de reparo/retomada da transcrição após danos gerados por estresse oxidativo em DNA plasmidial, além da ativação de vias diferentes de morte celular: fibroblastos XP-D apresentam maior capacidade de reparo e apresentam morte por apoptose após estresse oxidativo, enquanto os fibroblastos XP-D/CS e TTD apresentam menor capacidade de reparo ativação de mais de uma via de morte celular (apoptose e necrose), diferenças que podem estar ligadas ao fenótipo dos pacientes. Mutações no gene codificante para a DNA polimerase n, POLH, estão associadas à forma variante de XP (XP-V). Pol n é uma polimerase especializada na síntese translesão (TLS) de fotoprodutos, além de estar implicada na TLS de outros tipos de lesões como bases oxidadas, e em vias não relacionadas à TLS como a hipermutação somática e à replicação de regiões de DNA com arquiteturas não-canônicas. Neste trabalho mostramos que os fibroblastos de pacientes XP-V apresentam sensibilidade ao estresse oxidativo. Mostramos uma indução da proteína pol n em fibroblastos primários após danos genotóxicos, associada ao aumento da capacidade de lidar com a parada na forquilha de replicação, possibilitando a continuidade da replicação do DNA e ao aumento da sobrevivência celular. Mostramos uma diferença na estabilidade genômica nos genes das imunoglobulinas dos pacientes XP-V idosos em comparação com os pacientes jovens e controles de idadepareada, mostrando que a ausência dessa polimerase pode estar ligada ao aumento da instabilidade genômica nesses genes
- Imprenta:
- Data da defesa: 02.07.2014
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ABNT
LERNER, Leticia Koch. Papel das proteínas XPD e DNA polimerase eta nas respostas de células humanas a danos no genoma. 2014. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2014. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-20102014-103732/. Acesso em: 29 dez. 2025. -
APA
Lerner, L. K. (2014). Papel das proteínas XPD e DNA polimerase eta nas respostas de células humanas a danos no genoma (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-20102014-103732/ -
NLM
Lerner LK. Papel das proteínas XPD e DNA polimerase eta nas respostas de células humanas a danos no genoma [Internet]. 2014 ;[citado 2025 dez. 29 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-20102014-103732/ -
Vancouver
Lerner LK. Papel das proteínas XPD e DNA polimerase eta nas respostas de células humanas a danos no genoma [Internet]. 2014 ;[citado 2025 dez. 29 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-20102014-103732/
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