Análise da resposta hormonal pancreática antes e após tratamento com GLP-1 mimético em indivíduos com diabetes tipo 2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2 (2013)
- Authors:
- Autor USP: FERREIRA, MARI CASSOL - FM
- Unidade: FM
- Sigla do Departamento: MCM
- DOI: 10.11606/T.5.2013.tde-01112013-113904
- Subjects: DIABETES MELLITUS; PEPTÍDEOS; REAÇÃO EM CADEIA POR POLIMERASE; HORMÔNIOS DO PÂNCREAS ENDÓCRINO; POLIMORFISMO
- Keywords: Células secretoras de insulina; Diabetes mellitus, therapy; Diabetes mellitus tipo 2/ terapia; Diabetes mellitus tipo 2/genética; Diabetes mellitus, type 2/genetics; Exenatide; Exenatide; Glucagon; Glucagon; Glucagon-like peptide 1/agonists; Glucagon-like peptide 1/genetics; Hormônios pancreáticos; Insulin-secreting cells; Insulin/genetics; Insulina/genética; Pancreatic hormones; Peptídeo 1 semelhante ao glucagon/ genética; Peptídeo 1 semelhante ao glucagon/agonistas; Polimorfismo de nucleotídeo único; Polimorfismo genético; Polymorphism, genetic; Polymorphism, single nucleotide; Proinsulin/genetics; Proinsulina/genética; Proteína 2 semelhante ao fator 7 de transcrição/genética; Transcription factor 7-like 2 protein
- Language: Português
- Abstract: Introdução: O gene TCF7L2 (Transcription Factor 7-Like 2) codifica o fator de transcrição de mesmo nome que, tem importante papel na via Wnt de sinalização intra celular. A via Wnt é constituída por proteínas de integração e ligação dos processos de diferenciação e multiplicação celulares, apresentando três sinalizações: a via canônica que transmite o sinal de replicação de genes; a via não canônica que sinaliza os movimentos celulares e a via Wnt cálcio que sinaliza múltiplas funções. A via canônica é constituída de proteínas que se ligam a receptores frizzled (Fz) da membrana celular, em conjunto com co-receptores da família LRP (Leucine-responsive Regulators Proteins) resultando na fosforilação e estabilização da molécula de β-catenina, a qual migra para o núcleo e interage com os fatores TCF, ativando a expressão de genes relacionados ao TCF7L2, sendo este amplamente expresso em vários tecidos. Dados epidemiológicos atuais não deixam dúvidas quanto à forte associação de polimorfismos do gene TCF7L2 com o Diabetes tipo 2 (DM2) em diferentes etnias. Apesar de serem pouco conhecidos os mecanismos que envolvem o gene TCF7L2 no DM2, tem sido bem demonstrada a associação do alelo T no rs7903146 com redução da secreçãode insulina, redução do efeito das incretinas, principalmente do GLP-1,aumento na secreção de glucagon e a longo prazo, redução da meia vida da célula beta. Em vista destas evidências, aventamos a hipótese de que pacientes com DM2 portadores da variante rs7903146do gene TCF7L2, ao serem tratados com GLP-1 mimético, poderiam responder de forma peculiar. Na literatura não há dados sobre a resposta hormonal do pâncreas endócrino ao tratamento de 8 semanas com GLP-1 mimético, em indivíduos com DM2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2. Objetivos: Avaliar a resposta hormonal pancreática antes e após tratamento com GLP-1 mimético em indivíduos com DM2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2. Pacientes e Métodos:Foram genotipados162 indivíduos com DM2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2: idade (57,0 ± 7,6) anos, IMC (30,5 ± 5,1) kg/m². Dessa amostra, 56 pacientes foram divididos em dois grupos conforme o genótipo, sendo 26 CC x 30 CT/TT, e a seguir tratados com Exenatide durante 8 semanas. Os testes de refeição foram realizados antes e após o tratamento, para avaliação das concentrações plasmáticas de: Glicose (mg/dl), Insulina (uU/dl), Pró-insulina (pmol/L), Peptideo-c (ug/ml); Glucagon (pg/ml) e GLP-1(pmol/L). Foram comparadas as áreas sob as curvas e os pontos das curvas durante o teste. Análise estatística por ANOVA com dois fatores e medidas repetidas, nível de significância maior que 5%. Resultados: A distribuição genotípica CC x CT x TT foi 41,4% x 47,5% x 11,1% respectivamente. A influência do alelo T na resposta pancreática durante o teste da refeição, mostrou que as concentrações plasmáticas de insulina, pró-insulina e peptídeo-c foram maiores no grupo CT/TT do que no CC ( p<0,05 ) mas, não houve diferença na secreção do glucagon, GLP-1 e na glicemia entre os grupos (NS).Com relação à influência do alelo T na resposta ao tratamento verificou-se que o grupo CT/TT apresentou maior redução da secreção de insulina (p<0,005), peptídeo-c (p<0,05) e pró-insulina (p<0,001) do que o grupo CC durante o teste da refeição após o tratamento.Observou-se diminuição da glicemia, do glucagon e do GLP-1 de forma semelhante em ambos os grupos. Além disso, houve diminuição semelhante do peso e da hemoglobina glicosilada em ambos os grupos.Discussão: Os resultados do presente estudo mostraram que a presença do alelo T em indivíduos com DM2 esteve associada à maior secreção de insulina, pró-insulina e peptídeo-c em relação aos não portadores, embora não tenha havido diferença nas concentrações séricas de glucagon e glicose em resposta ao teste da refeição. Este dado mostra que a função da célula beta dos portadores da variante rs7903146 apresenta características diferentes das dos não portadores. Após o tratamento com Exenatide, os indivíduos com DM2 e genótipo CT/TT, apresentaram valores estatisticamente menores de insulina, pró-insulina e peptídeo-c do que o grupo CC.Os efeitos do GLP-1 na glicemia pós-prandial são atribuídos a mecanismos de supressão do glucagon, lentificação do esvaziamento gástrico e a efeitos insulinotrópicos, também decorrentes de aumento na sensibilidade periférica à insulina, através de ações intra-celulares que sensibilizam a via de transmissão do sinal insulínico. Inicialmente acreditava-se que o GLP-1 sistêmico exerceria seus efeitos principalmente através de seu receptor GLP-1-R expresso nas células beta pancreáticas, entretanto, sabe-se que os GLP-1-R são expressos em vários tecidos além da célula beta, como fígado, músculo esquelético e, núcleo arqueado do hipotálamo, os quais parecem ser estruturalmente e/ou funcionalmente diferentes daqueles do pâncreas. Além disso, já foi demonstrado que o Exenatide aumenta a captação de glicose de forma insulino-independente em músculo esquelético, pelo estimulo dos transportadores de glicose.Acredita-se que as características da resposta observada após o tratamento nos portadores do alelo T correspondem ao efeito do Exenatide na célula beta melhorando o processamento da pró-insulina, peptídeo-c e insulina, à redução da glicotoxicidade, ao aumento da captação periférica da glicose e inibição na secreção do glucagon. Sugere-se que esse processo seja resultante da melhor interação com os receptores de GLP-1, tanto em fígado, músculo esquelético e pâncreas.Conclusões: Os dados sugerem que indivíduos com DM2 portadores do alelo T nors7903146 do gene TCF7L2 apresentam mais benefícios do tratamento com Exenatide, pois a secreção de insulina, pró-insulina e peptídeo-c foram condizentes com maior qualidade na função de célula beta nesse grupo após o tratamento. Além disso, o presente estudo proporcionou adicionais evidências clínicas de que os problemas que associam o TCF7L2 ao DM2 estão relacionados a tolerância periférica a glicose
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- Data da defesa: 03.10.2013
- Status:
- Artigo publicado em periódico de acesso aberto (Gold Open Access)
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ABNT
FERREIRA, Mari Cassol. Análise da resposta hormonal pancreática antes e após tratamento com GLP-1 mimético em indivíduos com diabetes tipo 2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2. 2013. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2013. Disponível em: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-01112013-113904/. Acesso em: 15 abr. 2026. -
APA
Ferreira, M. C. (2013). Análise da resposta hormonal pancreática antes e após tratamento com GLP-1 mimético em indivíduos com diabetes tipo 2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2 (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de https://teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-01112013-113904/ -
NLM
Ferreira MC. Análise da resposta hormonal pancreática antes e após tratamento com GLP-1 mimético em indivíduos com diabetes tipo 2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2 [Internet]. 2013 ;[citado 2026 abr. 15 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-01112013-113904/ -
Vancouver
Ferreira MC. Análise da resposta hormonal pancreática antes e após tratamento com GLP-1 mimético em indivíduos com diabetes tipo 2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2 [Internet]. 2013 ;[citado 2026 abr. 15 ] Available from: https://teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-01112013-113904/
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