Mecanismo moleculares envolvidos em citoproteção e transformação maligna de células-beta pancreáticas (2013)
- Authors:
- Autor USP: TERRA, LETíCIA FERREIRA - IQ
- Unidade: IQ
- Sigla do Departamento: QBQ
- Subjects: BIOLOGIA MOLECULAR; NEOPLASIAS; APOPTOSE (PATOLOGIA); DIABETES MELLITUS
- Language: Português
- Abstract: O transplante de ilhotas pancreáticas constitui uma alternativa atraente para o tratamento de diabetes tipo 1 (DM1), contudo, é limitado devido à escassez de doadores de órgãos. O papel da prolactina humana recombinante (rhPRL), que apresenta efeitos benéficos em células-beta, e seu mecanismo de ação foram investigados neste estudo. O número de células apoptóticas diminui significativamente na presença de rhPRL. Essa citoproteção envolveu diminuição da razão BCL2/BAX e inibição de caspase-8, -9 e -3. Este estudo revelou, pela primeira vez, evidência direta do efeito protetor de lactogênios contra apoptose de célulasbeta humanas. Levando em consideração a relação conhecida entre citocinas e DM1 e observações recentes sugerindo o papel da autofagia no desenvolvimento e prevenção do DM1, foi investigada a conexão entre citocinas (IL-1β, TNFα e IFN-γ) e autofagia em células-beta. O co-tratamento com citocinas e rapamicina, um indutor de autofagia via inibição de mTOR, não aumentou os níveis de apoptose em células INS-1E. Contudo, exposição a citocinas levou ao aumento nos níveis de autofagossomos e na relação LC3-II/LC3-I, do mesmo modo que o tratamento com rapamicina. O tratamento com citocinas também levou à diminuição dos níveis de mTOR e 4E-BP1 fosforilados. Foi demonstrada aqui, pela primeira vez, uma relação direta entre o tratamento com citocinas e a indução de autofagia em células-beta. Recentemente, surgiram novas evidências mostrando ligação entre a morte de células-beta induzida por citocinas e indução de estresse de retículo endoplasmático. Em nosso modelo, foram observados níveis diminuídos de p-mTOR e aumento da formação de autofagossomos após o tratamento com indutores de estresse de retículo. Este estudo reforça também, resultados prévios sobre a hipótese da função de indutores de estresse de retículo em promover a autofagia.Além disso, o tratamento com rhPRL aumentou os níveis de p-mTOR e levou à diminuição na formação de autofagossomos após exposição a citocinas em células-beta. Estes resultados são relevantes para a caracterização mais aprofundada das funções dos lactogênios nessas células. Sabendo-se da necessidade de células-beta humanas para estudos detalhados em células-beta, nosso grupo gerou linhagens celulares derivadas de insulinomas humanos que secretam hormônios e expressam marcadores com o mesmo padrão de seu tecido original. Estas linhagens foram caracterizadas comparando-as com culturas primárias de células-beta através de eletroforese bidimensional acoplada a espectrometria de massa. Cerca de 1.800 spots foram detectados, sendo que menos de 1% apresentou expressão diferencial. As proteínas superexpressas em ilhotas, como Caldesmon, estão envolvidas em organização do citoesqueleto, influenciando a secreção hormonal. Contrariamente, quase todas as proteínas superexpressas nas células de insulinoma, como MAGE-A2, foram descritas aqui pela primeira vez, podendo estar relacionadas à sobrevivência celular e resistência à quimioterapia. Estes resultados mostram, pela primeira vez, mudanças na expressão de proteínas relacionadas ao fenótipo alterado dos insulinomas, direcionando a pesquisa ao estabelecimento de células-beta humanas bioengenheiradas e ao desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para insulinomas. Coletivamente, os dados obtidos neste estudo estendem o conhecimento molecular envolvido na citoproteção induzida por rhPRL e transformação maligna de células beta pancreáticas, contribuindo para futuras aplicações na compreensão e no tratamento do DM1
- Imprenta:
- Data da defesa: 14.05.2013
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ABNT
TERRA, Letícia Ferreira. Mecanismo moleculares envolvidos em citoproteção e transformação maligna de células-beta pancreáticas. 2013. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2013. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-06082013-113611/. Acesso em: 23 abr. 2024. -
APA
Terra, L. F. (2013). Mecanismo moleculares envolvidos em citoproteção e transformação maligna de células-beta pancreáticas (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-06082013-113611/ -
NLM
Terra LF. Mecanismo moleculares envolvidos em citoproteção e transformação maligna de células-beta pancreáticas [Internet]. 2013 ;[citado 2024 abr. 23 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-06082013-113611/ -
Vancouver
Terra LF. Mecanismo moleculares envolvidos em citoproteção e transformação maligna de células-beta pancreáticas [Internet]. 2013 ;[citado 2024 abr. 23 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46131/tde-06082013-113611/
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