Caracterização do fenótipo e rastreamento gênico em famílias com neoplasia endócrina múltipla tipo 2A devido à nova dupla mutação germinativa C634Y/Y791F no proto-oncogene RET (2013)
- Authors:
- Autor USP: COUTINHO, FLáVIA LIMA - FM
- Unidade: FM
- Sigla do Departamento: MCM
- Subjects: NEOPLASIA ENDÓCRINA MÚLTIPLA; FENÓTIPOS; FEOCROMOCITOMA
- Keywords: Double mutation; Dupla mutação; Fenótipo; Feocromocitoma; Multiple endocrine neoplasia type 2; Neoplasia endócrina múltipla tipo; Phenotype; Pheochromocytoma
- Language: Português
- Abstract: INTRODUÇÃO: A imensa maioria dos casos com Neoplasia Endócrina Múltipla Tipo 2 (NEM2) é causada por uma única mutação germinativa no proto-oncogene RET. Entretanto, há alguns poucos casos descritos na literatura (~16) que apresentam duplas mutações/polimorfismos no gene RET, geralmente associados a fenótipos atípicos. OBJETIVOS: Os objetivos deste projeto são: a) caracterizar os aspectos clínicos de pacientes advindos de cinco famílias não relacionadas com diagnóstico de NEM2A, nas quais se documentou a presença de uma nova dupla mutação germinativa RET nos códons 634 e 791 e b) realizar rastreamento gênico familiar dos casos sob-risco com a finalidade de identificarmos possíveis casos com esta nova mutação. PACIENTES: Cinco casos-índice foram recentemente descobertos albergando a dupla mutação germinativa RET C634Y/Y791F. Nestas famílias há relato de 208 parentes, potencialmente, sob-risco (~50%) de serem portadores desta mutação. Dentre estes 208 indivíduos, 81 (38,9%) aceitaram participar do rastreamento gênico. MÉTODOS: O estudo foi realizado na Disciplina de Endocrinologia, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. O DNA do sangue periférico dos pacientes e de seus parentes sob- risco foi obtido após a obtenção do consentimento livre e esclarecido. Após PCR, foi realizado o sequenciamento gênico direto (ABI 3130x/l Sequencer, Applied Biosystems), abrangendo todos os 20 éxons do RET. Foram investigados potenciais polimorfismos e mutações no RET. Os tumores NEM2-relacionados (carcinoma medular de tireoide, CMT; feocromocitoma, FEO; hiperparatireoidismo primário, HPT) foram estudados quanto a vários parâmetros clínicos, como: sinais/sintomas; dimensão, penetrância e agressividade dos tumores; porcentagem de remissão bioquímica do CMT, e recidiva ou persistência dos tumores. RESULTADOS: Dentre os 81 indivíduosque participaram do rastreamentogênico, documentamos 28 casos (34,5%) como portadores da dupla mutação RET C634Y/Y791F. Além disso, as mutações foram testadas in vitro e um gene de efeito fundador foi descartado. Observou-se que: a) os cinco casos-índice (100%) com mutação germinativa RET C634Y/Y791F apresentaram FEO com características tais como, tumores medindo acima de 5,0 cm, e quatro dentre os cinco casos (80%) tiveram o diagnóstico com idades inferiores a 35 anos. A frequência de FEO nos parentes adultos (a partir da terceira década) foi de 73% e eram bilaterais em 80%; b) as características do CMT nos afetados albergando a mutação RET 634/791 eram similares às que ocorrem em pacientes com a mutação 634 isolada. Adicionalmente, estudo in vitro desta dupla mutação revelou que o grau de fosforilação das células com a dupla mutação celular 634/791 era significativamente maior (p=0,04), quando comparada com a capacidade fosforilativa das mutações 634 e 791 avaliadas individualmente. CONCLUSÃO: Diante dos presentes achados, conclui-se que os pacientes com esta nova dupla mutação tenderam a apresentar FEO de maior agressividade (precocidade, tumores volumosos e bilaterais), enquanto que o CMT, nestes casos, apresentava características usuais aos portadores de mutação RET no códon 634. A nossa hipótese é que os achados relativos ao FEO, nos presentes pacientes, foram influenciados pela presença da segunda mutação RET Y791F, a qual teria atuado como fator modulador do fenótipo. Esta hipótese foi suportada pelos estudos in vitro. Além disso, a ausência de um efeito fundador levou-nos a prever que esta dupla mutação RET pode não ser rara, na área geográfica estudada. Ainda que estes achados devam ser validados, os presentes dados podem ser úteis no diagnóstico genético e no manejo clínico e terapêutico dos pacientes com NEM2A
- Imprenta:
- Data da defesa: 25.04.2013
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ABNT
COUTINHO, Flávia Lima. Caracterização do fenótipo e rastreamento gênico em famílias com neoplasia endócrina múltipla tipo 2A devido à nova dupla mutação germinativa C634Y/Y791F no proto-oncogene RET. 2013. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2013. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-28052013-113153/. Acesso em: 10 jan. 2026. -
APA
Coutinho, F. L. (2013). Caracterização do fenótipo e rastreamento gênico em famílias com neoplasia endócrina múltipla tipo 2A devido à nova dupla mutação germinativa C634Y/Y791F no proto-oncogene RET (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-28052013-113153/ -
NLM
Coutinho FL. Caracterização do fenótipo e rastreamento gênico em famílias com neoplasia endócrina múltipla tipo 2A devido à nova dupla mutação germinativa C634Y/Y791F no proto-oncogene RET [Internet]. 2013 ;[citado 2026 jan. 10 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-28052013-113153/ -
Vancouver
Coutinho FL. Caracterização do fenótipo e rastreamento gênico em famílias com neoplasia endócrina múltipla tipo 2A devido à nova dupla mutação germinativa C634Y/Y791F no proto-oncogene RET [Internet]. 2013 ;[citado 2026 jan. 10 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-28052013-113153/
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