Tese

Efeito antipirético dos principais metabólitos da dipirona sobre a resposta febril induzida por LPS e pelo veneno do escorpião Tityus serrulatus (2012)

• Authors:
  • Malvar, David do Carmo
  • Souza, Glória Emília Petto de (Orientador)
• Autor USP: MALVAR, DAVID DO CARMO - FMRP
• Unidade: FMRP
• Sigla do Departamento: RFA
• Subjects: ANTIPIRÉTICOS; FARMACOLOGIA
• Language: Português
• Abstract: A pró-droga dipirona é um importante fármaco antipirético. Após sua administração, a dipirona é rapidamente convertida por hidrólise em 4-metilaminoantipirina (4-MAA), que é metabolizado em seguida a 4-formilaminoantipirina (4-FAA), 4-aminoantipirina (4-AA) e 4-acetilaminoantipirina (4-AAA). Entretanto, os metabólitos da dipirona com atividade antipirética, bem como o mecanismo de ação desses metabólitos ativos ainda não estão claros. Alguns autores propõem que o mecanismo de ação antipirético da dipirona depende da inibição da síntese de “PGE IND.2”. Corroborando com esta proposta, estudos ex vivo e in vitro demonstraram que apenas dois metabólitos da dipirona, 4-MAA e 4-AA, inibem a síntese de “PGE IND.2”, sendo por isso esses compostos considerados os metabólitos ativos da dipirona. Entretanto, nosso grupo demonstrou recentemente que o efeito antipirético da dipirona não está relacionado com a inibição da síntese de “PGE IND.2” no hipotálamo de animais injetados com LPS e ET-1. Além disso, também demonstramos que o veneno do escorpião Tityus serrulatus (vTs) induz febre independente da indução da síntese de “PGE IND.2”, e que a dipirona abale a febre induzida por vTs, reforçando a hipótese de que o efeito antipirético da dipirona independe da inibição da síntese de “PGE IND.2”. Nossos resultados demonstram que após a administração intraperitoneal (i.p.) de dipirona (120 mg/kg) todos os metabólitos são rapidamente detectados no plasma, fluido cerebroespinal (CSF) e hipotálamo e, ainda, que o efeito antipirético da dipirona sobre a resposta febril induzida por LPS coincide com os tempos de maior concentração de 4-MAA e 4-AA nos três tecidos avaliados. Entretanto, o efeito antipirético da dipirona sobre a resposta febril induzida por vTs coincide apenas com os tempos de maior concentração de 4-MAA no plasma, CSF e hipotálamo.Adicionalmente, a injeção de LPS ou vTs não altera significativamente a farmacocinética dos metabólitos da dipirona. Também demonstramos que a administração i.p. com 4-AA (30-120 mg/kg) inibe de forma dosedependente a resposta febril induzida por LPS (50 µg/kg) e que o 4-AAA (120-360 mg/kg), administrado por via i.p., não altera a febre induzida por LPS, indicando que o 4-AA é um metabólito da dipirona com atividade antipirética e que a acetilação produzida pela enzima Nacetiltransferase polimórfica sobre o 4-AA, convertendo-o 4-AAA, extingue o seu efeito antipirético durante a resposta febril induzida por LPS. Adicionalmente, apenas o tratamento i.p. com 4-MAA (60-120 mg/kg) inibiu de forma dose-dependente a febre induzida por LPS (50 µ/kg) ou vTs (150 µ g/kg), demonstrando que o 4-MAA é outro metabólito ativo, responsável pelo efeito antipirético da dipirona independente da inibição da síntese de “PGE IND.2” observado após a injeção de vTs. Além disso, o 4-FAA (120-360 mg/kg, i.p.) é outro metabólito que também apresenta efeito antipirético durante a resposta febril induzida por LPS, entretanto, a alta dose antipirética e a curva temporal deste efeito sugerem que o 4-FAA tenha pouca ou nenhuma relevância no efeito antipirético da dipirona. Adicionalmente, nossos resultados demonstram que doses altas de 4-MAA (240-360 mg/kg), mas não dos outros metabólitos, induz hipotermia, sugerindo então que o 4-MAA é o responsável pelo efeito hipotérmico da dipirona. Finalmente, demonstramos que o tratamento intracerebroventricular com dipirona, 4-MAA ou 4-AA inibiu a resposta febril induzida por LPS, sendo a sequência, em termos de potência antipirética, a seguinte: 4-MAA > 4-AA > dipirona. Esses resultados indicam que o 4-MAA e o 4-AA são metabólitos com efeito antipirético de ação central, entretanto não exclui o possível envolvimento de mecanismos antipiréticosperiféricos adicionais
• Imprenta:
  • Publisher place: Ribeirão Preto
  • Date published: 2012
• Data da defesa: 11.12.2012

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• ABNT

  MALVAR, David do Carmo. Efeito antipirético dos principais metabólitos da dipirona sobre a resposta febril induzida por LPS e pelo veneno do escorpião Tityus serrulatus. 2012. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2012. . Acesso em: 30 set. 2024.

• APA

  Malvar, D. do C. (2012). Efeito antipirético dos principais metabólitos da dipirona sobre a resposta febril induzida por LPS e pelo veneno do escorpião Tityus serrulatus (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto.

• NLM

  Malvar D do C. Efeito antipirético dos principais metabólitos da dipirona sobre a resposta febril induzida por LPS e pelo veneno do escorpião Tityus serrulatus. 2012 ;[citado 2024 set. 30 ]

• Vancouver

  Malvar D do C. Efeito antipirético dos principais metabólitos da dipirona sobre a resposta febril induzida por LPS e pelo veneno do escorpião Tityus serrulatus. 2012 ;[citado 2024 set. 30 ]

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