Estudo das bases moleculares da puberdade precoce dependente de gonadotrofinas idiopática (2012)
- Authors:
- Autor USP: REIS, ANA CLAUDIA SILVA - FMRP
- Unidade: FMRP
- Sigla do Departamento: RPP
- Subjects: PUBERDADE PRECOCE; GONADOTROFINAS; GENES (GENÉTICA;ANÁLISE)
- Language: Português
- Abstract: A etiopatogênese da puberdade precoce dependente de gonadotrofinas (PPDG) é desconhecida na maioria dos casos. A kisspeptina é um dos principais reguladores do inicio de puberdade. Ela atua no seu receptor KISS1R, presente na superfície dos neurónios produtores de GnRH. A ocorrência de casos familiares sugere uma determinação genética, entretanto, apenas duas mutações ativadoras na kisspeptina e no seu receptor foram descritas até o momento. Além deste sistema, outros genes candidatos surgiram nos últimos anos. Mutações inativadoras na neurokinina B (NKB), codificada pelo gene TAC3, e no seu receptor NK3R, codificado pelo gene TACR3, são causa de hipogonadismo hipogonadotrófico isolado (HHI). Alterações neste sistema poderiam ser causa de PPDG. Outro candidato a regulador puberal é o gene LIN28B. Polimorfismos no lócus deste gene foram relacionados com a idade de menarca em estudos populacionais. No presente estudo avaliamos a presença e o papel de mutações nos genes KISSI, KISSIR, TAC3, TACR3 e LIN28B na ocorrência de PPDG idiopática. A casuística foi de 105 pacientes com PPDG. Foi realizado sequenciamento automatizado de toda a região codificadora e de transição intron-éxon, seguida pelo estudo funcional in vitro das variantes identificadas. A nova variante KISS1R Pro37Ser (c.109 T>C) foi identificada em heterozigose em uma paciente que apresentava telarca desde o nascimento e não foi observada em 110 controles com puberdade normal nem em bancos de dados genéticos. No estudo in vitro não houve diferença entre o mutante KISS1R Pro37Ser e o receptor nativo na produção e acúmulo de inositol fosfato (IP) e quinase regulada por sinal extracelular (ERK), nem na afinidade ao ligante. Duas novas variantes no gene TACR3 foram identificadas em heterozigose em outras duas pacientes, mas não nos controles. A variante NK3R Arg441Cis foi identificada em uma paciente que apresentou telarca aos 6,7 anos.No estudo in vitro, comparado ao receptor NK3R nativo, a variante NK3R Arg441Cis apresentou redução significativa do acúmulo de IP, ligação à NKB muito reduzida e expressão celular da proteína significativamente diminuída. A segunda variante, NK3R Met306Ile foi identificada em uma paciente que apresentou telarca aos 6,8 anos. O estudo in vitro não evidenciou diferenças entre esta variante e o receptor nativo. Nos genes TAC3, KISS1 e LINV28B não foram encontradas novas mutações. Em conclusão, descrevemos em uma paciente com PPDG a primeira variante NKR3Arg441Cis com perda de função no gene TACR3, a qual prejudica significativamente a via de sinalização intracelular do receptor. O exato papel da NKB na fisiologia da secreção do GnRH ainda não é inteiramente conhecido, entretanto, nossos resultados ampliam o espectro dos fenótipos humanos associados a mutações no gene TACR3, incluindo a PPDG em adição ao HHI. Além disso, nossos resultados sugerem que mutações ativadoras nos principais genes reguladores puberais conhecidos são causa rara de PPDG
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2012
- Data da defesa: 29.11.2012
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ABNT
REIS, Ana Cláudia Silva. Estudo das bases moleculares da puberdade precoce dependente de gonadotrofinas idiopática. 2012. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2012. . Acesso em: 16 out. 2024. -
APA
Reis, A. C. S. (2012). Estudo das bases moleculares da puberdade precoce dependente de gonadotrofinas idiopática (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. -
NLM
Reis ACS. Estudo das bases moleculares da puberdade precoce dependente de gonadotrofinas idiopática. 2012 ;[citado 2024 out. 16 ] -
Vancouver
Reis ACS. Estudo das bases moleculares da puberdade precoce dependente de gonadotrofinas idiopática. 2012 ;[citado 2024 out. 16 ]
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