Associação dos polimorfismos do CYP3A5 e da PGP com a farmacocinética do tacrolimus, nefrotoxicidade aguda e rejeição do enxerto após transplante renal (2012)
- Authors:
- Autor USP: CUSINATO, DIEGO ALBERTO CISCATO - FMRP
- Unidade: FMRP
- Sigla do Departamento: RFA
- Subjects: FARMACOGENÉTICA; TRANSPLANTE DE RIM; CITOCROMO P-450; NEFROPATIAS (TOXICIDADE)
- Keywords: ABCB1; inibidores da calcineurina; nefrotoxicidade; ABCB1; calcineurin inhibitor; cytochrome P450; kidney transplantation; nephrotoxicity; pharmacogenetics
- Language: Português
- Abstract: Tacrolimus (TAC) é um fármaco imunossupressor muito utilizado na prevenção de rejeição aguda após o transplante de órgãos. Essa droga apresenta um índice terapêutico muito baixo e grande variabilidade intra e interindividual, sendo necessário programas de monitorização terapêutica para se otimizar a eficácia e limitar a toxicidade. O TAC é um fármaco substrato do CYP3A5 e transportado pela proteína de efluxo PGP e acredita-se que o polimorfísmos genéticos (SNPs) destas proteínas estejam relacionados a alta variabilidade farmacocinética desta droga. Neste estudo, investigamos a influência dos polimorfismos destas proteínas sobre alguns parâmetros farmacocinéticos do TAC e também, na incidência de lesões renais e rejeição em receptores de transplante renal. Pacientes recebendo TAC a no mínimo 12 meses (n=108) foram genotipados (PCR real time) para os polimorfismos do CYP3A5*3 (rs776746) e do gene ABCB1 1236C>T (rsl 128503), 2677G>T/A (rs2032582) e 3435C>T (rslO45642). Dados da concentração plasmática de vale (Co, ng/mL), dose diária normalizada (mg/dia por Kg do paciente) e a concentração plasmática do fármaco normalizada pela dose ingerida (Co/dose, ng/mL por mg/dia por kg do paciente) de TAC foram obtidas dos prontuários médicos ao longo de três anos após o transplante renal. O desfecho clínico foi analisado avaliando-se a curva de sobrevida o enxerto, a função renal obtida pelo clearance de creatinina (Equação de Cockroft-Gault), e desenvolvimento de lesões renais e rejeição aguda e crónica com diagnósticos estabelecidos mediante suspeita clínica e confirmados pela avaliação das biópsias quanto a presença de necrose tubular aguda (NTA) e necropatia crónica do enxerto (NFC) de acordo com a classificação de BANFF 07. Os haplótipos do gene ABCB1 foram ingeridos estatisticamente utilizando o software PHASE (version 2.1). Diferenças foram consideradas significativas quandop<0,05. Não observamos desvios em relação ao esperado pelo equilíbrio de Hardy-Weinberg em nossa população para nenhum dos genes estudados. Frequências alélicas destes polimorfismos (6986G 74%; 1236C 60%; 3435C 59% and 2677G 64%) e haplótipos (49% 2677G-3435C-1236C e 31% 2677T-3435T-1236T) foram consistentes com outros estudos realizados na população brasileira. Indivíduos portadores de ao menos um alelo *1 do gene CYP3A5 necessitavam de maiores doses de TAC para obter níveis plasmáticos semelhantes aos dos indivíduos homozigotos para o alelo *3 (0,09 ± 0,03 vs. 0,06 ± 0,03; mg/dia/kg; p<0,001). Ao final do primeiro ano de transplante pacientes CYP*3/*3 apresentavam praticamente o dobro da razão Co/dose quando comparados com os pacientes CYP*1/*1 (144,60 ± 67,29 vs. 70,44 ± 56,05 ng* ‘mL POT. -1’/mg*kg /dia; p<0,001). Observou-se semelhante em relação quando indivíduos portadores dos alelos e haplótipo variante da PGP foram avaliados. Não encontramos associações significativas entre os genótipos e a sobrevida do enxerto ou clearance de creatinina. No entanto, observamos que os pacientes portadores do haplótipo GCC apresentaram maior incidência de desenvolvimento de NFC. Este estudo confirma o efeito dos polimorfismos do CYP3A5 e, em menor grau da PGP na farmacocinética do TAC. No entanto, não encontramos associações entre esses polimorfismos e desfechos clínicos significantes, sugerindo que a genotipagem para o CYP3A5 ou ABCB1 ainda não deva ser incorporada na prática clínica como uma ferramenta para o manejo de transplante renal
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2012
- Data da defesa: 01.08.2012
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ABNT
CUSINATO, Diego Alberto Ciscato. Associação dos polimorfismos do CYP3A5 e da PGP com a farmacocinética do tacrolimus, nefrotoxicidade aguda e rejeição do enxerto após transplante renal. 2012. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2012. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-20082013-151121/. Acesso em: 19 abr. 2024. -
APA
Cusinato, D. A. C. (2012). Associação dos polimorfismos do CYP3A5 e da PGP com a farmacocinética do tacrolimus, nefrotoxicidade aguda e rejeição do enxerto após transplante renal (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-20082013-151121/ -
NLM
Cusinato DAC. Associação dos polimorfismos do CYP3A5 e da PGP com a farmacocinética do tacrolimus, nefrotoxicidade aguda e rejeição do enxerto após transplante renal [Internet]. 2012 ;[citado 2024 abr. 19 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-20082013-151121/ -
Vancouver
Cusinato DAC. Associação dos polimorfismos do CYP3A5 e da PGP com a farmacocinética do tacrolimus, nefrotoxicidade aguda e rejeição do enxerto após transplante renal [Internet]. 2012 ;[citado 2024 abr. 19 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-20082013-151121/ - Influência do EPP-AF® na atividade da glicoproteína P e do citocromo P450 em voluntários sadios usando coquetel de marcadores
- Limited sampling modeling for estimation of phenotypic metrics for CYP enzymes and the ABCB1 transporter using a cocktail approach
- Evaluation of potential herbal-drug interactions of a standardized propolis extract (EPP-AF®) using an in vivo cocktail approach
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