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Papel da O-glicosilação com N-acetil-glucosamina (O-GIcNAc) nas alterações vasculares associadas a altos níveis de endotelina-1 (2012)

  • Authors:
  • Autor USP: LIMA, VICTOR VITORINO - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RFA
  • Subjects: SISTEMA CARDIOVASCULAR; ENDOTELINAS; FARMACOLOGIA
  • Keywords: Endotelina-1; O-Glicosilação-NAc; Reatividade Vascular; Via de sinalização RhoA/Rho-cinase; Endothelin-1; O-GlcNAcylation (O-GlcNAc); RhoA/Rho-kinase pathway; Vascular reactivity
  • Language: Português
  • Abstract: A O-Glicosilação com N-acetilglucosamina (O-GIcNAc) é uma modificação pós-traducional altamente dinâmica que modula diversas vias de sinalização. O processo de O-GIcNAc é controlado por duas enzimas: UDP-NAc transferase (OGT) e OGIcNAcase (OGA). A enzima OGT catalisa a adição de N-acetil-glucosamina no grupo hidroxila dos resíduos de serina ou treonina das proteínas alvo. Por outro lado, a OGA catalisa a remoção hidrolítica de O-GIcNAc das proteínas modificadas. Proteínas com importante papel na função vascular são alvos da O-GIcNAc, e recentemente demonstramos que a expressão de proteínas modificadas com OGIcNAc está aumentada em artérias de ratos com hipertensão DOCA-sal. Considerando que a produção de endotelina-1 (ET-1) encontra-se aumentada na vasculatura de diferentes modelos de hipertensão sensível ao sal, nós investigamos a hipótese de que o aumento da resposta vascular contrátil induzida pela ET-1 é decorrente da hiperativação da via RhoA/Rho cinase, mediada pelo aumento dos níveis de proteínas O-GIcNAc. Durante a realização de nossos experimentas, demonstramos que a exposição de aortas ou células do músculo liso vascular (CMLV) à ET-1 (0,1 ‘mü’mol/L) aumenta a vasoconstrição para fenilefrina (PE) e serotonina, bem como os níveis de proteínas O-GIcNAc, além de modular a expressão das enzimas OGT e OGA. A infusão de ET-1 (2 pmol/Kg/min) por 14 dias também promoveu aumento dos níveis vasculares de proteínas O-GIcNAc e da resposta contrátil da aorta à PE. O tratamento de aortas ou CMLV com ST045849 (inibidor da OGT, 100 ‘mü’mol/L) ou atrasentan (antagonista do receptor ‘ET IND.A’, 1 ‘mü’mol/L), preveniu o aumento dos níveis de proteínas O-GIcNAc induzido pela ET-1. Além disso, o tratamento com atrasentan por cinco semanas (atrasentan - 5 mg/kg/dia, por via oral) normalizou os níveis vasculares de proteínas O-GIcNAc em ratos DOCA-sal etambém diminuiu a resposta contrátil da aorta à PE. A transfecção de CMLV com siRNA para OGT aboliu o efeito da ET-1 sobre os níveis de proteínas O-GIcNAc. Considerando que o aumento nas contrações da aorta à PE, após o tratamento com PUGNAc (inibidor seletivo da OGA) ou ET-1, foi abolido pelo inibidor de Rho cinase (Y-27632, 1 ‘mü’mol/L) e que a ET-1 ativa a via de sinalização da RhoA/Rho cinase, decidimos investigar se aumento dos níveis de proteínas O-GIcNAc ativa/modula a via RhoA/Rho cinase. A incubação de CMLV com ET-1 não mudou a expressão protéica das formas totais de ROCK-‘alfa’, ROCK-‘beta’, CPI-17, MYPT-1 ou MLC, porém aumentou a expressão das formas fosforiladas da MYPT-1 (‘Ter POT.853’), CPI-17 (‘Ter POT.38’) e MLC (‘Ter POT.18’/‘Ser POT.19’). Estes efeitos não foram observados quando CMLV foram tratadas com ST045849, atrasentan ou previamente transfectadas com o siRNA para OGT. Também observamos que a ET-1 aumentou a atividade e a expressão protéica da RhoA, assim como a expressão da PDZ-Rho GEF e p115-Rho GEF. Este efeito foi abolido, quando CMLV foram previamente transfectadas com siRNA para OGT, incubadas com o inibidor da OGT ou tratadas com o antagonista de receptores ‘ET IND.A’. Em conclusão, nossos dados fornecem evidências de que a ET-1 aumenta os níveis vasculares de proteínas O-GIcNAc, resultando na ativação da via RhoA/Rho cinase e no aumento da reatividade vascular. É possível que o aumento de proteínas O-GIcNAc, induzido pela ET- 1, possa representar um novo mecanismo para a disfunção vascular induzida por este potente peptídeo
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 30.05.2012
  • Acesso à fonte
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    • ABNT

      LIMA, Victor Vitorino; PASSAGLIA, Rita de Cassia Aleixo Tostes. Papel da O-glicosilação com N-acetil-glucosamina (O-GIcNAc) nas alterações vasculares associadas a altos níveis de endotelina-1. 2012.Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2012. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-15082013-114532/ >.
    • APA

      Lima, V. V., & Passaglia, R. de C. A. T. (2012). Papel da O-glicosilação com N-acetil-glucosamina (O-GIcNAc) nas alterações vasculares associadas a altos níveis de endotelina-1. Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-15082013-114532/
    • NLM

      Lima VV, Passaglia R de CAT. Papel da O-glicosilação com N-acetil-glucosamina (O-GIcNAc) nas alterações vasculares associadas a altos níveis de endotelina-1 [Internet]. 2012 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-15082013-114532/
    • Vancouver

      Lima VV, Passaglia R de CAT. Papel da O-glicosilação com N-acetil-glucosamina (O-GIcNAc) nas alterações vasculares associadas a altos níveis de endotelina-1 [Internet]. 2012 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17133/tde-15082013-114532/

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