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Análise in vivo e in vitro da forma truncada O ∆Np73 na leucemia promielocítica aguda (2012)

  • Authors:
  • USP affiliated authors: ARAÚJO, ANTONIO ROBERTO LUCENA DE - FMRP
  • Unidades: FMRP
  • Sigla do Departamento: RCM
  • Subjects: LEUCEMIA; EXPRESSÃO GÊNICA; PROGNÓSTICO
  • Language: Português
  • Abstract: O ∆Np73 é uma forma truncada do gene TP73 e atua como um potente inibidor da atividade transcripcional das proteínas TP53 e TAp73, desempenhando, desta forma, um importante papel na proliferação e morte celular. Na verdade, o que determina a atividade oncogênica do gene TP73 é um balanço entre suas isoformas transcricionalmente ativa (TAp73) e inativa (∆Np73), e essa relação correlaciona-se com o prognóstico clinico e falha no tratamento em diversas neoplasias humanas, incluindo leucemia mielóide aguda (LMA). Nosso grupo relatou previamente que na LMA, uma maior relação de expressão ∆Np73/TAp73 está associada com leucemias de pior prognóstico e resistência à apoptose induzida citarabina. Na leucemia promielocitica aguda (LPA), ambas as formas são expressas, mas seu significado clinico ainda é desconhecido. Desta forma, o presente trabalho tem como objetivo determinar se relação da expressão ∆Np73/TAp73 está associada com o prognóstico de pacientes com LPA e investigar os mecanismos pelos quais o ∆Np73 pode conferir à células PML-RARa+ vantagem proliferativa. Usando sondas isoforma-especificas para as variantes TAp73 e ∆Np73, a análise da expressão gênica foi realizada em 166 amostras de pacientes com LPA por reação em cadeia da polimerase quantitativa. Os pacientes foram divididos em tercis (mediana = 1.12; percentil 33º/66° = 0.68/2.54) e suas características clinicas e laboratoriais foram comparados. Foi observado que os pacientes alocados no 3° tercil (pacientes que apresentaram uma alta relação de ∆N/TA) apresentaram uma maior contagem de leucócitos no sangue periférico ao diagnóstico (p < 0,001), bem como uma maior frequência de mutação do gene FLT3 (p = 0,001). Além disso, a maioria dos casos de pacientes com alto risco de recidiva apresentaram altos nivele de expressão ∆N/TA (risco relativo [RR]: 2,36, IC95%: 1,7-3,28). Os resultados de desfechosclínicos foram obtidos em 131 pacientes inseridos nos protocolos de tratamento APL99 (n = 41) e IC-APL (n = 90). O tempo médio de seguimento desses pacientes foi de 29,1 meses, variando de 1 a 85,5 meses, com estimativa de sobrevida em cinco anos de 77,8% ‘mais ou menos’ 3,6%. A sobrevida global (SG) média de todos os pacientes foi de 66,8 meses [IC95%; 60,8-72,8]. Análise univariada identificou risco de recidiva (p = 0,016), alta relação ∆N/TA (p = 0,014) e presença de mutação do gene FLT3 (p = 0,011) como fatores preditivos de SG. Entretanto, apenas as duas primeiras variáveis foram independentemente associadas a SG (∆N/TA, risco proporcional [RP]: 1,20, IC95%, 1,09-1,45, p= 0,042; risco de recindiva, RP: 1,86, IC 95%, 0,99-3,52, p= 0,05). Até abril de 2011, um total de oito recidivas (6,1 %) foram registradas. A taxa de sobrevida livre de doença (SLD) em cinco anos foi de 88,3% ‘mais ou menos’ 4,2% e a SLD média foi de 76,1 meses [71,2-80,9]. SLD foi significativamente menor nos pacientes do 3° tercil comparados com pacientes do 2° e 1° tercis (72,1 ‘mais ou menos’ 11,2% vs 97,1 ‘mais ou menos’ 2,8% vs 100%, respectivamente, p < 0,001). Para testar a significância funcional da associação entre a oncoproteína PML-RARa com a hiperexpressão do gene ∆Np73, células da medula óssea de camundongos transgênicos hCG-PML-RARa foram transfectadas com o vetor retroviral MSCV carregando o cDNA ∆Np73 (PML-pMIG-∆N). Expressão do ∆Np73 em células PML-RARa+ aumentou da taxa de proliferação celular em 2,5 vezes em comparação com PML-RARa+ transfectadas com o vetor vazio (p = 0,03). Este aumento foi resultado de acúmulo de células na fase G2/M (5,8 ‘mais ou menos’ 0,08% para PML-pMIG vs 9,8 ‘mais ou menos’ 0,3% para PML-pMIG-∆N, p < 0,001), bem como na fase S do ciclo celular (27,7 ‘mais ou menos’ 0,9% para PML-pMIG vs 36,8 ‘maisou menos’ 0,8% para PML-pMIG-∆N, p = 0,001). Além disso, a transfecção do ∆Np73 resultou em resistência à apoptose induzida por citarabina. Após 24h de cultura com 100μg/ml de citarabina (dose efetiva-50%), o efeito fracionário para a droga (% anexina-V+ (células tratadas - não tratadas)/100 - % anexina-V+ em células não tratadas) foi de 32,1% para PML-pMIG-∆N e 54,8% para PML-pMIG (p<0,001). Em conclusão, o aumento de expressão relativa do gene ∆Np73 está associado com uma menor SG e SLD em pacientes com LPA, o que parece ser reflexo de um aumento da proliferação celular e resistência à apoptose induzida por este gene
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 17.02.2012

  • How to cite
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    • ABNT

      ARAÚJO, Antonio Roberto Lucena de; REGO, Eduardo Magalhães. Análise in vivo e in vitro da forma truncada O ∆Np73 na leucemia promielocítica aguda. 2012.Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2012.
    • APA

      Araújo, A. R. L. de, & Rego, E. M. (2012). Análise in vivo e in vitro da forma truncada O ∆Np73 na leucemia promielocítica aguda. Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto.
    • NLM

      Araújo ARL de, Rego EM. Análise in vivo e in vitro da forma truncada O ∆Np73 na leucemia promielocítica aguda. 2012 ;
    • Vancouver

      Araújo ARL de, Rego EM. Análise in vivo e in vitro da forma truncada O ∆Np73 na leucemia promielocítica aguda. 2012 ;

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