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Planejamento de inibidores das enzimas diidroorotato desidrogenase de Trypanosoma cruzi e Leishmania major (2012)

  • Authors:
  • Autor USP: PINHEIRO, MATHEUS PINTO - FCFRP
  • Unidade: FCFRP
  • Sigla do Departamento: S/D
  • Subjects: TRYPANOSOMA CRUZI; LEISHMANIA; INIBIDORES DE ENZIMAS; CRISTALOGRAFIA DE RAIOS X
  • Keywords: Dihydroorotate dehydrogenase; Diidroorotato desidrogenase; Docagem; Docking; Inhibitor design; Leishmania major; Leishmania major; Planejamento de inibidores; Trypanosoma cruzi cepa Y; Trypanosoma cruzi Y strain; X-ray crystallography
  • Language: Português
  • Abstract: A enzima diidroorotato desidrogenase (DHODH) catalisa a conversão de diidroorotato em orotato, a quarta e única reação redox da via metabólica da síntese de novo de nucleotídeos de pirimidina. DHODH tem sido explorada como alvo validado para terapias contra doenças proliferativas e parasitárias e, em particular, tem sido considerada um alvo atraente para o planejamento de fármacos com ação contra tripanossomatídeos, como parasitos dos gêneros Trypanosoma e Leishmania, que conjuntamente são responsáveis por doenças e mortes que acometem milhões de pessoas em todo o mundo. Neste trabalho, através da combinação de técnicas de DNA recombinante, termofluor, cristalografia de raios-X e ensaios de inibição in vitro e in silico, foi possível identificar sítios alvos na estrutura da DHODH para o desenvolvimento de ligantes, identificar inibidores potentes e seletivos contra as DHODHs de Leishmania major e Trypanosoma cruzi e, caracterizar seus mecanismos de inibição. Finalmente, o efeito leishmanicida observado em nossos ensaios anti-promastigota e os baixos níveis de citotoxicidade observados em células de mamíferos sugerem que alguns dos compostos identificados durante o desenvolvimento deste projeto como potentes inibidores da enzima DHODH poderão ser utilizados como protótipos para o desenvolvimento de fármacos com ação leishmanicida e tripanocida. Combinados, nossos resultados forneceram uma nova e importante contribuição para a compreensão do mecanismo de ação das enzimas DHODH da classe 1A e para o desenho de fármacos baseado nas estruturas das enzimas diidroorotato desidrogenase de Leishmania major e Trypanosoma cruzi. Além disso, a alta identidade sequencial e estrutural observada entre as enzimas de tripanossomatídeos sugerem que uma única estratégia para o desenho de inibidores baseado em estrutura poderá ser usada para explorar a enzima DHODH como alvo terapêutico para váriasdoenças negligenciadas tropicais como Leishmaniose, Doença do sono e Doença de Chagas
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 25.04.2012
  • Acesso à fonte
    How to cite
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    • ABNT

      PINHEIRO, Matheus Pinto; COSTA, Maria Cristina Nonato; MONTANARI, Carlos Alberto. Planejamento de inibidores das enzimas diidroorotato desidrogenase de Trypanosoma cruzi e Leishmania major. 2012.Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2012. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60136/tde-27062012-154855/ >.
    • APA

      Pinheiro, M. P., Costa, M. C. N., & Montanari, C. A. (2012). Planejamento de inibidores das enzimas diidroorotato desidrogenase de Trypanosoma cruzi e Leishmania major. Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60136/tde-27062012-154855/
    • NLM

      Pinheiro MP, Costa MCN, Montanari CA. Planejamento de inibidores das enzimas diidroorotato desidrogenase de Trypanosoma cruzi e Leishmania major [Internet]. 2012 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60136/tde-27062012-154855/
    • Vancouver

      Pinheiro MP, Costa MCN, Montanari CA. Planejamento de inibidores das enzimas diidroorotato desidrogenase de Trypanosoma cruzi e Leishmania major [Internet]. 2012 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60136/tde-27062012-154855/

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