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Tese

Análise dos genes GHRH e GLI2 em pacientes com deficiência de hormônio do crescimento congênita (2012)

  • Authors:
  • Autor USP: FRANçA, MARCELA MOURA - FM
  • Unidade: FM
  • Sigla do Departamento: MCM
  • Subjects: HORMÔNIO DO CRESCIMENTO (DEFICIÊNCIA); HORMÔNIO DO CRESCIMENTO (GENÉTICA); GLÂNDULA PITUITÁRIA (EMBRIOLOGIA); FATORES DE TRANSCRIÇÃO
  • Keywords: Dedos de zinco; GLI2 protein; GLI2 proteína; Growth hormone-releasing hormone/genetics; Growth hormone/deficiency; Growth hormone/genetics; Hipófise/embriologia; Hipopituitarismo/etiologia; Hormônio liberador de hormônio do crescimento/genética; Hypopituitarism/etiology; Neuroipófise/anormalidades; Pituitary gland posterior/abnormalities; Pituitary/embryology; Transcription factors; Zinc fingers
  • Language: Português
  • Abstract: Introdução: Alterações em genes relacionados com a secreção de GH ou a organogênese hipofisária foram identificadas em pacientes com deficiência de hormônio do crescimento (DGH) congênita. Entretanto, poucos casos de DGH têm sua etiologia esclarecida. O GHRH é um candidato óbvio para explicar a deficiência isolada de GH (DIGH). Na literatura, os estudos de análise do GHRH não conseguiram identificar mutações, porém são antigos e utilizaram uma metodologia com limitações. A maioria dos pacientes com deficiência hipotálamo-hipofisária múltipla (DHHM) apresenta neuroipófise ectópica sugerindo a importância do estudo de genes que atuam no início do desenvolvimento hipofisário, com expressão inclusive no infundíbulo. O GLI2 é um fator de transcrição na sinalização Sonic Hedgehog, envolvido com o início da embriogênese hipofisária, expresso na bolsa de Rathke primordial e no diencéfalo ventral. Previamente, mutações no GLI2 foram encontradas em pacientes com holoprosencefalia, e também alterações hipofisárias. Objetivos: Analisar o GHRH em 151 pacientes com DIGH (42 brasileiros e 109 encaminhados de centros internacionais) e analisar o GLI2 em 180 pacientes brasileiros com DIGH ou DHHM por PCR e sequenciamento automático dos genes; e descrever o fenótipo dos pacientes com mutações identificadas. Resultados: No GHRH foram identificadas seis variantes em heterozigose com previsão benigna pelas análises in silico. A análise do GLI2 identificou três mutações novas em heterozigose com códon de parada prematuro (p.L788fsX794, p.L694fsX722 e p.E380X), e geração de proteínas truncadas, com perda do domínio responsável pela ativação transcricional. A mutação p.L788fsX794 foi identificada numa paciente com baixa estatura, polidactilia, epilepsia e hipoglicemias. Apresentava deficiência de GH, TSH, ACTH, prolactina, LH e FSH.Na investigação familiar foi diagnosticada DIGH em dois tios e DHHM numa prima. Estes familiares, além de sua mãe e outros parentes maternos também apresentaram a mutação e polidactilia. A mutação p.L694fsX722 foi identificada num menino com baixa estatura por deficiência de GH, além de lábio leporino e fenda palatina. Seu pai, embora saudável, também apresentou a mutação. A mutação p.E380X foi identificada numa lactente com retardo no desenvolvimento, hipoglicemias, poliúria e polidipsia. Apresentava deficiência de GH, ACTH, TSH e ADH. Sua mãe aparentemente normal também apresentou a mutação. Todos os pacientes com DGH e mutação no GLI2 apresentaram neuroipófise ectópica (não visualizada na paciente com p.E380X), adenoipófise hipoplásica e ausência de holoprosencefalia na ressonância magnética. Dezoito variantes não-sinônimas também foram identificadas no GLI2 em 24 pacientes. Dezesseis dessas variantes foram consideradas deletérias em pelo menos um programa de predição in silico e dez delas não foram encontradas em população controle. O fenótipo dos pacientes foi predominante de DHHM e com neuroipófise ectópica e sem holoprosencefalia. Variantes silenciosas, intrônicas e polimorfismos foram identificados no GLI2, mas aparentemente sem alteração funcional. Conclusão: Não identificamos mutação no GHRH e se realmente existe mutação neste gene como causa de DGH, deve ser muito rara. Variantes no GLI2 são frequentes (15%), indicando seu importante papel na etiologia da DGH congênita. Além disso, ampliamos o espectro fenotípico dos pacientes com mutações no GLI2, que foi caracterizado por DIGH ou DHHM, inclusive com diabetes insipidus, neuroipófise ectópica (maioria) e ausência de holoprosencefalia. Outras características observadas foram polidactilia, defeito de linha média facial e herança autossômica dominante com penetrância incompleta
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 14.02.2012
    • Acesso à fonte
    How to cite
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    • ABNT

      FRANÇA, Marcela Moura. Análise dos genes GHRH e GLI2 em pacientes com deficiência de hormônio do crescimento congênita. 2012. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2012. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-25042012-142522/. Acesso em: 24 abr. 2024.

    • APA

      França, M. M. (2012). Análise dos genes GHRH e GLI2 em pacientes com deficiência de hormônio do crescimento congênita (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-25042012-142522/

    • NLM

      França MM. Análise dos genes GHRH e GLI2 em pacientes com deficiência de hormônio do crescimento congênita [Internet]. 2012 ;[citado 2024 abr. 24 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-25042012-142522/

    • Vancouver

      França MM. Análise dos genes GHRH e GLI2 em pacientes com deficiência de hormônio do crescimento congênita [Internet]. 2012 ;[citado 2024 abr. 24 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-25042012-142522/

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