Farmacocinética e PK-PD dos isômeros do nebivolol em voluntários sadios metabolizadores extensivos ou lentos para o CYP2D6 (2011)
- Authors:
- Autor USP: VIEIRA, CAROLINA PINTO - FCFRP
- Unidade: FCFRP
- Sigla do Departamento: S/D
- Assunto: FARMACOCINÉTICA
- Keywords: enantímeros; enantiomers; farmacocinética; healthy volunteers; nebivolol; nebivolol; pharmacokinetics; voluntários sadios
- Language: Português
- Abstract: O nebivolol, um fármaco com quatro centros quirais, está disponível na clínica como mistura racêmica dos isômeros d-nebivolol (SRRR) e l-nebivolol (RSSS). A atividade -adrenérgica do nebivolol reside no isômero d-nebivolol, enquanto o l-nebivolol promove a liberação de óxido nítrico das células endoteliais. O nebivolol é eliminado por metabolismo dependente do CYP2D6. O estudo avalia a farmacocinética e a relação farmacocinética-farmacodinâmica (PK-PD) dos isômeros do nebivolol em voluntários sadios. Foram investigados 15 voluntários sadios (10 homens e 5 mulheres) fenotipados com metoprolol como metabolizadores extensivos (EM, n=13) ou metabolizadores lentos para o CYP2D6 (PM, n=2). Os voluntários sadios foram tratados com dose única oral de 10 mg de nebivolol racêmico. As amostras seriadas de sangue foram coletadas até 48 h após a administração do fármaco. Os isômeros do nebivolol foram resolvidos na coluna Chirobiotic® V e analisados nas amostras de plasma empregando LC-MS/MS. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados por modelo bicompartimental com lag time, empregando o programa WinNonLin. A farmacodinâmica do nebivolol foi avaliada empregando como parâmetro a variação da frequência cardíaca entre os períodos final e anterior ao teste de esforço isométrico durante 2 min utilizando o handgrip a 30% da contratilidade voluntária máxima. A análise PK-PD relacionando o efeito na variação da frequência cardíaca induzida pelo exercício isométrico com as concentrações plasmáticas do isômero d-nebivolol foi avaliada empregando o modelo Emax sigmóide inibitório. A disposição cinética do nebivolol é enantiosseletiva nos voluntários sadios EM, com razões isoméricas de AUCl/ AUCd de 1,41. Os valores de concentração plasmática máxima (1,46 vs 0,79 ng/mL), área sob a curva concentração plasmática versus tempo (6,45 vs 3,99 ng.h/mL), clearanceaparente (774,51 vs 1252,70 L/h) e volume de distribuição aparente (10936 vs 19082 L) mostram diferenças com significância estatística (Teste de Wilcoxon, p<0,05) entre os isômeros l-nebivolol e d-nebivolol para os voluntários sadios EM. A disposição cinética do nebivolol não é enantiosseletiva nos voluntários sadios PM investigados, com razões isoméricas de AUCl/AUCd de 0,93 e 0,98. Os valores de clearance aparente obtidos para os voluntários PM (87-350 vs 81-344 L/h, respectivamente para o l-nebivolol e d-nebivolol) são menores do que para os EM (775 vs 1253 L/h). O modelo Emax sigmóide inibitório descreveu a análise PK-PD relacionando o efeito na variação da frequência cardíaca induzida pelo exercício isométrico com as concentrações plasmáticas do isômero d-nebivolol em voluntários sadios EM com valores de Emax de 4,47 bpm (IC 95% 1,37-7,57) e de EC50 de 222,16 pg/mL (IC 95% 96,29-540,60 pg/mL)
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2011
- Data da defesa: 31.08.2011
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ABNT
VIEIRA, Carolina Pinto. Farmacocinética e PK-PD dos isômeros do nebivolol em voluntários sadios metabolizadores extensivos ou lentos para o CYP2D6. 2011. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2011. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-31102011-094242/. Acesso em: 19 set. 2024. -
APA
Vieira, C. P. (2011). Farmacocinética e PK-PD dos isômeros do nebivolol em voluntários sadios metabolizadores extensivos ou lentos para o CYP2D6 (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-31102011-094242/ -
NLM
Vieira CP. Farmacocinética e PK-PD dos isômeros do nebivolol em voluntários sadios metabolizadores extensivos ou lentos para o CYP2D6 [Internet]. 2011 ;[citado 2024 set. 19 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-31102011-094242/ -
Vancouver
Vieira CP. Farmacocinética e PK-PD dos isômeros do nebivolol em voluntários sadios metabolizadores extensivos ou lentos para o CYP2D6 [Internet]. 2011 ;[citado 2024 set. 19 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/60/60134/tde-31102011-094242/
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