Caracterização da expressão gênica e prospecção de biomarcadores induzidos pela associação entre o biofármaco DNAhsp65 e as drogas convencionais no tratamento da tuberculose experimental (2011)
- Authors:
- Autor USP: RODRIGUES, RODRIGO FERRACINE - FMRP
- Unidade: FMRP
- Sigla do Departamento: RBI
- Subjects: TUBERCULOSE; IMUNOTERAPIA; EXPRESSÃO GÊNICA (CARACTERÍSTICAS)
- Language: Português
- Abstract: A tuberculose, doença causada pelo bacilo Mycobacterium tuberculosis, é uma das doenças mais antigas de que temos notícias e ainda mata cerca de 2 milhões de pessoas anualmente. Embora haja tratamento eficaz disponível, sua duração longa, efeitos colaterais, dificuldades de acesso e taxas altas de abandono da terapia cooperam para a disseminação da doença e surgimento de copas resistentes. A única vacina disponível para prevenção da doença em humanos, a BCG, tem eficácia variável de 0 a 80% ao redor do mundo. Embora grandes investimentos tenham sidos feitos nas últimas décadas, nenhuma nova alternativa para a prevenção ou tratamento da tuberculose está disponível para uso. Um dos obstáculos desse processo é a falta de marcadores robustos e confiáveis para avaliar a eficácia dos novos produtos desenvolvidos. Dessa forma, utilizamos um modelo experimental murino para avaliar, por meio de uma abordagem de biologia de sistemas, o tratamento da tuberculose através da associação de isoniazida e rifampicina ao biofármaco DNAhsp65. Nossos objetivos foram avaliar a eficácia da terapia, caracterizar a expressão gênica induzida por ela no hospedeiro e buscar uma bioassinatura de expressão gênica que repetisse o sucesso terapêutico. A associação terapêutica foi capaz de reduzir o número de unidades formadoras de colônia abaixo do limite de detecção da técnica e a alterar, de modo exclusivo, a expressão de 867 genes em relação aos animais dos grupos controles. A análise funcional desses conjuntos de genes revelou que a associação terapêutica foi capaz de regular a resposta imunológico, induzindo um perfil de resposta imunológico Th1, reverter a indução de citocinas do padrão Th2 e melhorar a qualidade do reparo do tecido pulmonar. Experimentos adicionais confirmaram estas predições, mostrando que a associação terapêutica foi capaz de reduzir a produção de mediadores próinflamatórios,induzir a produção de IFN-γ em detrimento da produção de IL-4, reduzir o infiltrado celular inflamatório, incluindo linfócitos T CD4+ e TCD8+, macrófagos, células dendríticas e reduzir a deposição de fibras colágenas no pulmão e a produção da citocina TGF-β, relacionada ao processo da fibroso. Numa segunda etapa, empregamos análises estatísticas supervisionadas e obtivemos um conjunto de 13 genes com poder classificatório capaz de distinguir os grupos experimentais. Uma vez que nossa terapia foi eficiente, esse conjunto de genes, após validação em um conjunto de amostras independentes, poderia ser utilizado como uma bioassinatura da terapia da tuberculose. Em conjunto, a partir da análise funcional de dados expressão gênica em larga escala integrada a ensaios imunológicos e histopatológicos, nosso estudo mostra de modo inédito os efeitos sinergísticos da associação terapêutica entre o biofármaco DNAhsp65 e as drogas isoniazida e rifampicina. O sucesso dessa metodologia permitiu que, através do desenvolvimento de uma ferramenta bioinformática, definíssemos um pequeno conjunto de genes que possui potencial para ser utilizado como uma bioassinatura do tratamento da tuberculose. Assim, além de demonstrar a potencialidade do uso do biofármaco DNAhsp65 no tratamento da tuberculose, com esse trabalho nosso grupo estabelece um modelo de estudo que pode ser empregado para a investigação de novas alternativas para a prevenção e tratamento de doenças
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2011
- Data da defesa: 26.10.2011
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ABNT
RODRIGUES, Rodrigo Ferracine. Caracterização da expressão gênica e prospecção de biomarcadores induzidos pela associação entre o biofármaco DNAhsp65 e as drogas convencionais no tratamento da tuberculose experimental. 2011. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2011. . Acesso em: 11 nov. 2024. -
APA
Rodrigues, R. F. (2011). Caracterização da expressão gênica e prospecção de biomarcadores induzidos pela associação entre o biofármaco DNAhsp65 e as drogas convencionais no tratamento da tuberculose experimental (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. -
NLM
Rodrigues RF. Caracterização da expressão gênica e prospecção de biomarcadores induzidos pela associação entre o biofármaco DNAhsp65 e as drogas convencionais no tratamento da tuberculose experimental. 2011 ;[citado 2024 nov. 11 ] -
Vancouver
Rodrigues RF. Caracterização da expressão gênica e prospecção de biomarcadores induzidos pela associação entre o biofármaco DNAhsp65 e as drogas convencionais no tratamento da tuberculose experimental. 2011 ;[citado 2024 nov. 11 ]
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