Interações dos receptores nucleares com seus ligantes: estudos estruturais do receptor de hormônio tireoidiano, do receptor de mineralocorticóide e do receptor ativado por proliferadores peroxissomais (2009)
- Authors:
- Autor USP: NASCIMENTO, ALESSANDRO SILVA - IFSC
- Unidade: IFSC
- Sigla do Departamento: FFI
- Subjects: CRISTALOGRAFIA; HORMÔNIOS TIREOIDIANOS; LIGANTES
- Language: Português
- Abstract: Os receptores nucleares constituem uma superfamília de fatores de transcrição regulados pela interação com hormônios. Esta superfamília inclui, por exemplo, os receptores de hormônio tireoidiano, estrogênio, androgênio, glicocorticóide e mineralocorticóide. Neste trabalho, empregamos técnicas de biologia estrutura e bioinformática para estudar as interações entre alguns dos membros da família de receptores nucleares e seus respectivos ligantes. Para o receptor de hormônio tireoidiano, foi demonstrado, através da análise das estruturas cristalográficas das duas isoformas do receptor ligados aos tiromimético Triac, que os componentes entálpicos visíveis nas estruturas não explicam a seletividade do ligante. Dados de dinâmica molecular confirmaram que a seletividade do hormônio tem um importante componente entrópico. Empregando a técnica de dinâmica molecular, estudamos a ligação do receptor de mineralocorticóide humano à aldosterona, ao cortisol, à espironolactona e à cortisona e simulamos ainda o efeito da mutação S810L, conhecida por converter a atividade antagonista da cortisona e da espironolactona em agonista. A análise das simulações revelou um perfil de ligações de hidrogênio similar na ligação do receptor selvagem ao cortisol e à aldosterona. A cortisona perde, por conta da inserção de uma hidroxila na posição 11, uma ligação de hidrogênio importante com a Asn770 e, por isso, tem menor energia potencial de ligação. A espironolactona perde a mesma ligação de hidrogênio ao mesmo tempo em que aumenta o número de contatos de van der Waals pela inserção do grupo tioacetil na posição 7. A mutação S810L simulada no complexo com cortisona, cortisol e espironolactona não interfere no padrão de ligações de hidrogênio estabelecidas entre o receptor e os ligantes, mas altera a mobilidade de uma das regiões propostas como rota de dissociação. Propomos, portanto, que a mutação interferena cinética de dissociação dos ligantes e não no padrão de interações estabelecidas no equilíbrio. Simulações de dissociação induzida do ligante confirmam esta proposição. Na última etapa, utilizamos os modelos experimentalmente determinados para o receptor ativado por proliferadores peroxissomais gama para a busca de novos ligantes através da técnica de docking molecular. Neste trabalho, utilizamos uma base de dados com aproximadamente um milhão de compostos. Destes, quatro foram selecionados após o docking molecular e testados experimentalmente. Um dos compostos testados se mostrou ativo neste receptor, apresentando uma atividade de 60-70% da atividade da rosiglitazona, conhecido agonista total do PPARy
- Imprenta:
- Publisher place: São Carlos
- Date published: 2009
- Data da defesa: 06.03.2009
-
ABNT
NASCIMENTO, Alessandro Silva. Interações dos receptores nucleares com seus ligantes: estudos estruturais do receptor de hormônio tireoidiano, do receptor de mineralocorticóide e do receptor ativado por proliferadores peroxissomais. 2009. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Carlos, 2009. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-13032009-124546/. Acesso em: 23 abr. 2024. -
APA
Nascimento, A. S. (2009). Interações dos receptores nucleares com seus ligantes: estudos estruturais do receptor de hormônio tireoidiano, do receptor de mineralocorticóide e do receptor ativado por proliferadores peroxissomais (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Carlos. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-13032009-124546/ -
NLM
Nascimento AS. Interações dos receptores nucleares com seus ligantes: estudos estruturais do receptor de hormônio tireoidiano, do receptor de mineralocorticóide e do receptor ativado por proliferadores peroxissomais [Internet]. 2009 ;[citado 2024 abr. 23 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-13032009-124546/ -
Vancouver
Nascimento AS. Interações dos receptores nucleares com seus ligantes: estudos estruturais do receptor de hormônio tireoidiano, do receptor de mineralocorticóide e do receptor ativado por proliferadores peroxissomais [Internet]. 2009 ;[citado 2024 abr. 23 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-13032009-124546/ - Monte Carlo recursivo para o cálculo de energia livre de ligação em sistemas biológicos
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