Análise do gene MAMLD1(CXorf6) em pacientes com distúrbios do desenvolvimento sexual 46,XY de origem indeterminada (2011)
- Authors:
- Autor USP: BRANDÃO, MAÍRA PONTUAL - FM
- Unidade: FM
- Sigla do Departamento: MCM
- Subjects: DIFERENCIAÇÃO SEXUAL (NÚCLEO CELULAR); MUTAÇÃO; GENÉTICA
- Keywords: DDS 46 XY de origem indeterminada; Diferenciação sexual; Disorders of sexual development; Distúrbios do desenvolvimento sexual; Gene MAMLD1; Genetics; MAMLD1 gene; Mutation; Sexual differentiation; Undetermined 46 XY DDS
- Language: Português
- Abstract: Introdução: O gene MAMLD1 tem sido relacionado à etiologia da hipospádia penoescrotal por ser fundamental para produção adequada de testosterona durante o período crítico do desenvolvimento sexual masculino. Até o momento, 3 mutações nonssense com perda de função foram identificadas em pacientes japoneses com hipospadia. Objetivo: Pesquisar a presença de mutações no gene MAMLD1, em uma grande casuística de pacientes brasileiros portadores de DDS 46,XY de origem indeterminada e realizar estudo funcional de possíveis alterações encontradas. Pacientes e Métodos: Avaliamos 50 pacientes com DDS 46.XY de causa indeterminada nos quais havia se excluído, previamente, os defeitos de síntese da testosterona, deficiência da 5 alfa-redutase 2 e insensibilidade parcial a andrógenos, por critérios laboratoriais e sequenciamento gênico. Toda região codificadora do MAMLD1 e os sítios de splice que flanqueiam essas regiões foram amplificados e sequenciados a partir do DNA genômico. Seis marcadores de microssatélites que flanqueiam o gene foram utilizados para analisar o efeito fundador da nova variante alélica identificada. A função de transativação do MAMLD1 foi analisada através de ensaio de luciferase. Células COS-1 foram distribuídas em placas de 12 poços e transitoriamente transfectadas com o vetor repórter de luciferase (p-Hes1, p-Hes3 e p-Hes5), vetor de expressão para MAMLD1 (selvagem e contendo a variante alélica) e o vetor PRL-CMV como um controle interno. Resultados: Identificamos uma variante alélica, a p.H347Q, no exon 3 em 4 pacientes brasileiros não relacionados (3 casos esporádicos e 1 caso familiar). Dois pacientes foram submetidos à gonadectomia na infância e foram criados no sexo social feminino. A ultrassonografia pélvica demonstrou a presença de útero em uma delas. Os outros dois pacientes do sexo masculino apresentavam micropênis, criptorquidiae hipospádia perineal. Esta variante alélica foi encontrada em apenas 1 de 250 controles brasileiros estudados frequência 0,4%. A atividade de transativação da variante protéica do MAMLD1 foi 2,0 vezes maior do que a proteína selvagem para ativar a transcriação do p-Hes3. Nenhum efeito fundador foi demonstrado nestas famílias. Discussão: A variante alélica está localizada em uma região altamente conservada do MAMDL1 que é essencial para o desenvolvimento da genitália masculina. Os genes Hes constituem uma família genes de repressor transcricional de sinalização intracelular Notch. Os genes Hes exibem um padrão de expressão oscilatório e controlam o momento exato de diversos eventos biológicos. O padrão de expressão dos genes Hes nas gônadas não é bem estabelecido. Hirata e col. demonstraram que tanto a ausência quanto a persistência da expressão dos genes Hes resultam nos mesmos defeitos na somitogênese. Nossa hipótese é que a superexpressão do gene Hes3 poderia prejudicar a diferenciação sexual masculina normal pela continua supressão de genes essenciais envolvidos posteriormente na cascata do desenvolvimento sexual masculino. Conclusão: Essa é a primeira descrição de uma variante alélica do gene MAMLD1 com ganho de função em pacientes com 46, XY DDS de causa indeterminada. O papel desta variante protéica do MAMDL1 na etiologia DDS 46,XY deve ser melhor determinada através de estudos in vivo
- Imprenta:
- Data da defesa: 30.08.2011
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ABNT
BRANDÃO, Maíra Pontual. Análise do gene MAMLD1(CXorf6) em pacientes com distúrbios do desenvolvimento sexual 46,XY de origem indeterminada. 2011. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, São Paulo, 2011. Disponível em: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-22092011-131428/. Acesso em: 23 abr. 2024. -
APA
Brandão, M. P. (2011). Análise do gene MAMLD1(CXorf6) em pacientes com distúrbios do desenvolvimento sexual 46,XY de origem indeterminada (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-22092011-131428/ -
NLM
Brandão MP. Análise do gene MAMLD1(CXorf6) em pacientes com distúrbios do desenvolvimento sexual 46,XY de origem indeterminada [Internet]. 2011 ;[citado 2024 abr. 23 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-22092011-131428/ -
Vancouver
Brandão MP. Análise do gene MAMLD1(CXorf6) em pacientes com distúrbios do desenvolvimento sexual 46,XY de origem indeterminada [Internet]. 2011 ;[citado 2024 abr. 23 ] Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-22092011-131428/
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