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Trabalho de evento-resumo

Vacinas e tratamentos experimentais em infecções fúngicas: experiência na construção de uma vacina experimental contra Paracoccidioides brasiliensis (2010)

  • Authors:
  • Autor USP: TABORDA, CARLOS PELLESCHI - ICB
  • Unidade: ICB
  • Assunto: MICROBIOLOGIA
  • Language: Português
  • Abstract: Paracoccidioides brasiliensis é um fungo termodimórfico causador da paracoccidioidomicose (PCM), micose sistêmica mais importante da América Latina, que prevalece principalmente na Argentina, Colômbia, Venezuela e Brasil (SHIKANAI-YASUDA et al., 2006). O ciclo da doença é ainda pouco compreendido, no entanto, o habitat do fungo parece ser o solo, onde conídios parecem ser responsáveis pela propagação da doença sendo inalados e instalando-se nos pulmões do hospedeiro, transformando-se em leveduras. A doença pode se apresentar sob duas formas clínicas progressivas, a forma aguda ou subaguda e a crônica. A forma aguda ou subaguda afeta ambos os sexos, progride rapidamente e envolve primariamente o sistema reticuloendotelial e linfático, enquanto a forma crônica afeta principalmente homens adultos com comprometimento gradual dos pulmões e/ou sistema mucocutâneo (FRANCO, et al., 1994). A quimioterapia medicamentosa é a base do tratamento da PCM. Sulfonamidas, Anfotericina B e compostos azólicos são as drogas usualmente utilizadas e dependendo da virulência de P. brasiliensis, a condição imunológica do hospedeiro, o grau de comprometimento do tecido e a disseminação fúngica, o tratamento pode se estender por longo período e apresentar alta freqüência de recidivas (revisado por TRAVASSOS et al., 2008). Sendo assim, novas drogas ou formas de tratamento, entre elas a formulação de vacinas peptídicas, podem ser úteis evitando os problemas encontrados nas terapias tradicionais. Atualmente um dos antígenos de P. brasiliensis bem explorados e com potencial vacinal é uma glicoproteína de 43 kDa. A gp43 é uma glicoproteína com 416 aminoácidos em sua porção protéica, representa o principal antígeno de diagnóstico da infecção fúngica e é expressa constitutivamente na fase filamentosa e leveduriforme do fungo (revisado por TABORDA & CAMARGO, 1993 e 1994).A imunização de diversas linhagens de camundongos com gp43 induz uma resposta do tipo Th-1, mediada pela atividade de IFN-γ, que é fundamental no controle da doença. Taborda et al., (1998) identificaram um peptídeo derivado de gp43 responsável pela proliferação de células T e proteção contra PCM em camundongos BALB/c. Este peptídeo, denominado P10, apresenta 15 aminoácidos com a sequência, QTLIAIHTLAIRYAN (revisado por TRAVASSOS et al., 2008). Iwai et al., (2003) demonstraram, através do programa TEPITOPE, que analisa a probabilidade de HLA-DR de caucasianos reconhecerem diferentes peptídeos, que o P10 é um peptídeo promíscuo, sendo um importante candidato vacinal para ser utilizado em humanos. A imunização com P10 conjugada ao tratamento quimioterápico de camundongos BALB/c infectados intratraquealmente foi estudada em dois protocolos. O primeiro envolvia o tratamento e imunização após 48 horas da infecção e o segundo após 30 dias de infecção. O tratamento medicamentoso foi realizado com itraconazol, fluconazol, cetoconazol, sulfametoxazol ou trimetoprim-sulfametoxazol e anfotericina B. A imunização com P10 foi realizada por 4 semanas (MARQUES et al., 2006).Uma significante redução da carga fúngica medida por unidades formadoras de colônia foi observada em ambos os protocolos com efeito protetor aditivo obtido com a combinação da imunização com P10 e tratamento antifúngico. Inesperadamente, animais tratados com trimetoprim-sulfametoxazol mostraram proteção precoce seguida pela reativação da doença, entretanto, a associação entre esta droga e a imunização 559 com P10 controlou e impediu a reativação do foco infeccioso. O tratamento conjugado (P10+drogas) resultou na redução da carga fúngica em até 80% nos pulmões dos animais infectados após 120 dias. A análise dos homogeneizados de pulmão dos animais tratados somente com medicamentos indicou um aumento de IL-4 e IL-10. A vacinação com P10 estimulou uma resposta do tipo Th-1 rica em IFN-γ e IL-12 predominando sobre citocinas do tipo Th-2 (MARQUES et al., 2006).As formas aguda e sub-aguda da PCM caracterizam-se pela presença de altos títulos de anticorpos acompanhada por uma severa depressão da imunidade mediada por células (BENARD, 2008). Em uma tentativa de reproduzir essas condições experimentais, camundongos BALB/c foram tratados com dexametasona. Após 30 dias os animais apresentavam reação de hipersensibilidade tardia negativa a antígenos do fungo. Camundongos infectados com isolado virulento de P. brasiliensis após 15 dias foram submetidos ao tratamento antifúngico e/ou imunização com P10. A associação de drogas e a imunização com P10 conferiram uma proteção aditiva com significante aumento de IL-12 e IFN-γ e decréscimo de IL-4 e IL-10 (MARQUES et al., 2008). Estes resultados sugerem que a imunização com P10 pode ser efetiva no caso de pacientes anérgicos. De posse destes dados, resolvemos estudar diferentes formas de imunização do P10 a fim de se produzir uma vacina capaz de ser testada em humanos. A imunização com minigene contendo inserto de P10 e/ou inserto de IL-12 murina foi testada em camundongos BALB/c intratraquealmente infectados. Estas imunizações levaram a uma redução significante da carga fúngica nos pulmões, baço e fígado (RITTNER, 2009).As propriedades adjuvantes de flagelina FliCd de Salmonella Muenchen foram alvos da pesquisa. P10 geneticamente fusionado a uma região central de flagelina (FliCd) ou apenas emulsificado com flagelinas livres, foi administrado por via nasal, em camundongos BALB/c. A administração da emulsão promoveu proteção mais significativa em relação ao P10 fusionado. As análises das unidades formadoras de colônia indicaram redução da carga fúngica e produção aumentada de IL-12 e IFN-γ no pulmão dos animais (BRAGA et al., 2009). A formulação de um sistema de liberação sustentada de P10, em blenda polimérica de PLGA, combinado sulfametoxazol-trimetoprim resultou na redução significativa da carga fúngica no pulmão de animais e de forma similar, essa formulação modulou a produção de citocinas (AMARAL, et al., 2010).Nos últimos 15 anos, o interesse por células dendríticas tem aumentado significativamente. Hoje em dia, compreender como manipular essa população de células torna-se essencial no progresso de pesquisas com vacinas (GESSANI and BELARDELLI, 2007). O tratamento de animais, previamente infectados com P. brasiliensis, com células dendríticas pulsadas com P10 levou a redução significativa da carga fúngica pulmonar, confirmando o potencial dessa ferramenta no desenvolvimento de vacinas contra microorganismos (SANTOS et al., 2010).Fica evidente com esses resultados a importância da resposta mediada por células e por outro lado, a resposta imune humoral sempre esteve associada às formas mais graves da doença. Contudo, essa visão começa a se modificar. Alguns anticorpos monoclonais (AcMs) contra gp43 também podem apresentar atividade protetora em camundongos BALB/c infectados com P. brasiliensis. A administração passiva de determinados AcMs contra gp43 pela via intraperitoneal, pode resultar em menor carga fúngica pulmonar, aumento da produção de IFN-γ e IL-12 no infiltrado do pulmão e parênquima pulmonar melhor preservado em comparação com camundongos somente infectados. Dos AcMs protetores já reconhecidos, um deles denominado AcM 3E, é o que apresenta os melhores resultados de proteção. O epitopo da gp43 reconhecido pelo AcM 3E foi mapeado e a seqüência descrita é - NHVRIPIGWAV. (BUISSA-FILHO et al., 2008) A imunização de camundongos com combinação do peptídeo P10 e a administração passiva de AcM 3E já foi avaliada. Animais infectados e tratados apresentaram melhores resultados de proteção quando comparados com os grupos somente imunizados com P10 ou tratados isoladamente com AcM 3E (BUISSA-FILHO et al., 2008).Em conclusão, a vacinação terapêutica com antígenos fúngicos e a transferência passiva de anticorpos são novas ferramentas disponíveis, que se encontram em estágio experimental na PCM, mas com grande probabilidade de aplicação em humanos com sucesso no tratamento da doença e na prevenção de recidivas, comuns nessa doença.
  • Imprenta:
  • Conference titles: Congresso Brasileiro de Micologia
    • How to cite
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    • ABNT

      TABORDA, Carlos Pelleschi e TRAVASSOS, L. R. Vacinas e tratamentos experimentais em infecções fúngicas: experiência na construção de uma vacina experimental contra Paracoccidioides brasiliensis. 2010, Anais.. Brasília: Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo, 2010. . Acesso em: 19 set. 2024.

    • APA

      Taborda, C. P., & Travassos, L. R. (2010). Vacinas e tratamentos experimentais em infecções fúngicas: experiência na construção de uma vacina experimental contra Paracoccidioides brasiliensis. In . Brasília: Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo.

    • NLM

      Taborda CP, Travassos LR. Vacinas e tratamentos experimentais em infecções fúngicas: experiência na construção de uma vacina experimental contra Paracoccidioides brasiliensis. 2010 ;[citado 2024 set. 19 ]

    • Vancouver

      Taborda CP, Travassos LR. Vacinas e tratamentos experimentais em infecções fúngicas: experiência na construção de uma vacina experimental contra Paracoccidioides brasiliensis. 2010 ;[citado 2024 set. 19 ]

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