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Caracterização das alterações morfológicas e funcionais causadas por diferentes protocolos de indução de cardiopatia mediante o uso da Doxorrubicina em ratos (2010)

  • Authors:
  • Autor USP: O'CONNELL, JOÃO LUCAS - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RCM
  • Subjects: MIOCARDIOPATIAS; INSUFICIÊNCIA CARDÍACA; FÁRMACOS (SISTEMA CARDIOVASCULAR) (USO); CARDIOPATIAS (EXPERIMENTAÇÃO;ALTERAÇÃO)
  • Language: Português
  • Abstract: Introdução: Nos últimos 30 anos, a comunidade científica internacional tem utilizado diferentes protocolos para a indução de miocardiopatia dilatada (MPD) por Doxorrubicina (Doxo) em ratos. Contudo, não ficou clara a eficácia de alguns desses modelos em induzir a alterações significativas na função ventricular. Objetivos: Este estudo foi desenvolvido em duas etapas e objetivou: 1) Comparar a eficácia de dois diferentes modelos de indução de MPD (por infusão mais acelerada (IA) ou mais prolongada (IP) de Doxo) em produzir alterações estruturais, funcionais e histológicas características de insuficiência cardíaca (IC) por MPD em ratos. 2) Caracterizar a correlação entre dose acumulada de Doxo e o desenvolvimento de alterações morfológicas, funcionais e histológicas em um modelo de indução prolongada de MPD em ratos. Material e Métodos - Primeira etapa: Foram avaliados 145 ratos Wistar machos. O grupo IA (n=50) e seus controles (n= 15) foram submetidos à infusão de Doxo (seis aplicações de 2,5 mg/kg) ou salina ao longo de duas semanas. O grupo IP (n=65) e seus controles (n=15) foram submetidos ao uso de Doxo (9 x 2 mg/kg) por nove semanas, ou volume similar de salina. Material e Métodos - Segunda etapa: Submetemos 86 animais à infusão prolongada de Doxo por infusões endovenosas de 2 mg/kg/ semana - D-8: 8 mg/kg ao longo de 4 semanas (n=20); D-12: 12 mg/kg ao longo de 6 semanas (n=30); e D-16 mg/kg ao longo de 8 semanas (n=28); e controles (salina ao longo de 8 semanas) (n=8). Os animais (nas duas fases do experimento) foram submetidos à avaliação da função ventricular com métodos de imagem na condição basal e duas semanas após o fim do período de infusão de Doxo. Para isso, foram utilizadas a ecocardiografia e a ventriculografia radioisotópica. Duas semanas após o término da infusão, os animais sofreram eutanásia e foram realizadas avaliação histológica qualitativa e a quantificação das áreasde colágeno miocárdico. Resultados da primeira etapa: A mortalidade cumulativa foi de 48% e 49,2% (P>0,05) nos grupos IA e IP, respectivamente. Pela análise do ecocardiograma, houve queda da função ventricular apenas no grupo IP: fração de encurtamento porcentual (DD%) (35,12 +/-6,53% x 48,24 +/- 2,62%; P<0,0001); fração de ejeção do ventrículo esquerdo avaliado pelo método de Teicholz (FEVE-T) (69,40 +/- 8,51% x 84,18 +/- 2,37%), P'0,0001. Não houve queda dos parâmetros de função ventricular avaliados no grupo IA. A Fração de Ejeção (FE) avaliada pela ventriculografia radioisotópica também mostrou queda nos animais do grupo-IP (59,9 +/- 11,46% x 82,3 +/- 4,64%), P<0,0001). Porém, na análise da ventriculografia radioisotópica também foi possível observar queda significativa da FE dos animais do grupo IA (69,3 +/- 9,00% x 82,8 +/ 2,78%), P<0,0001. Mas também houve diferença significativa entre os valores da FE entre os grupos IP e IA, P<0,01, comprovando maior acometimento da função ventricular através do protocolo IP. A análise histológica dos corações dos animais que foram submetidos à infusão de Doxo evidenciou: significativa degeneração vacuolar, edema intracelular e desorganização importante e/ou perda das miofibrilas quantidade de colágeno acumulada no miocárdio foi maior nos corações: dos animais dos grupos IP e IA que dos seus controles (2,91 +/- 0,54° x 1,51 +/- 0,71%, respectivamente), P<0,05 e (3,07 +/- 1,08 x 1,53 +/ 0,8, respectivamente), P<0,05. Resultados da segunda etapa: mortalidade verificada nos grupos experimentais D-8, D-12, D-16 e n grupo controle/salina foi de 20%, 30%, 67,9% e 0% respectivamente (P<O,OO 1 para o grupo D- 16 em relação aos controles). Os animais controles de idade pesavam, em média, 20%, 38% e 61% a mais que o: animais dos grupos 8, 12 e 16, respectivamente (P<0,01). Ao final dó período de indução da cardiopatia e o período de observação pós indução deduas semanas, os parâmetros ecocardiográficos de função ventricular que diferiram entre os grupos experimentais e seus respectivos controles de idade/salina foram: a DD% nos grupos 12 e 1 (12 x 12-Cont: 40,2 +/- 6 x 48,8% +/- 7 (P<0,005); e 16 x 16-Cont: 33,2 +/- 6 x 46,5 +/- 3 (P<0,0001); a FEVE (pelo método de Teicholz para os grupos 12 e 16: 74,1 +/- 7 x 82,1% +/- 7 (P<0,05) para os grupos 12 x 12-Cont. e 66,9 +/- 9 x 80,3+/- 4 para os grupos 16 x 16 Cont (P<0,001); a FEVE pelo método bidimensional de Simpson: 58,7+/- 9% x 68,3 +/- 5% para os grupos 12 e 12-Cont (P< 0,01) e 47,6 +/ 15% x 66,0 +/- 6% para os animais 16 x seus controles (P<0,01). Er relação aos animais controle, a FE avaliada pela ventriculografi~ radioisotópica foi menor no grupo D-8 (70,1 +/-9,7% x 83,1 +/- 5,8% P<0,05), menor no grupo D-12 (58,7 +/- 8,4% x 83,1 +/- 5,8% P<0,001) e também menor no grupo D-16 (47,9 +/- 7,1% x 83,1 +/ 5,8%; P<O,OO1). Estes dados confirmam a queda progressiva da função ventricular do VE vista ao Ecocardiograma. As alterações qualitativa: identificadas durante a análise histológica dos animais que receberas Doxo na primeira etapa do estudo também foram identificadas nesta segunda etapa. Em relação ao grupo controle, a análise da quantidade de colágeno acumulada no miocárdio evidenciou que a área de colagens acumulada no ventrículo esquerdo foi maior no grupo D-8 (6,05 +/ 2,,29% x 2,27 +/- 1,01%; P<0,001), no grupo D-12 (10,58 +/- 3,27% x2,27 +/- 1,01%; P<0,001) e também maior nos animais do grupo D-1~ (9,82 +/- 2,33% x 2,27 +/- 1,01%; P<0,001). Conclusões: Este estudo indica que a administração de um protocolo mais prolongado de infusão da Doxo (dose cumulativa de 18 mg/kg ao longo de 9 semanas) resulto em sinais mais clássicos de IC como disfunção ventricular e alterações morfológicas mais compatíveis com o remodelamento ventricular quando comparado ao protocolo de infusão acelerada daDoxo ( 15 mg/ kg ao longo de 2 semanas) . Na segunda etapa do estudo evidenciamos nítida correlação entre a dose total de Doxo acumulada com o surgimento de alterações morfológicas, funcionais e histológicas em um modelo de indução prolongada de MPD por Doxo em ratos. O protocolo de infusão de 16 mg/kg de Doxo ao longo de oito semanas resultou em alterações mais significativas de queda da função ventricular, tanto pelo ecocardiograma quanto pela ventriculografia radioisotópica. Entretanto, esta alta dose de Doxo resultou em mortalidade eticamente inaceitável. Assim, propomos o uso do protocolo de seis injeções semanais de 2 mg/kg (dose total acumulada de 12 mg/kg) como o modelo mais adequado para a indução de MPD por Doxo. Este modelo de indução também resulta em queda significativa da função ventricular e está associado à taxa de mortalidade aceitável (30%)
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 30.06.2010

  • How to cite
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    • ABNT

      O'CONNELL, João Lucas; SIMÕES, Marcus Vinícius. Caracterização das alterações morfológicas e funcionais causadas por diferentes protocolos de indução de cardiopatia mediante o uso da Doxorrubicina em ratos. 2010.Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2010.
    • APA

      O'Connell, J. L., & Simões, M. V. (2010). Caracterização das alterações morfológicas e funcionais causadas por diferentes protocolos de indução de cardiopatia mediante o uso da Doxorrubicina em ratos. Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto.
    • NLM

      O'Connell JL, Simões MV. Caracterização das alterações morfológicas e funcionais causadas por diferentes protocolos de indução de cardiopatia mediante o uso da Doxorrubicina em ratos. 2010 ;
    • Vancouver

      O'Connell JL, Simões MV. Caracterização das alterações morfológicas e funcionais causadas por diferentes protocolos de indução de cardiopatia mediante o uso da Doxorrubicina em ratos. 2010 ;

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