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Tese

Estudo das vias intrínseca e extrínseca da apoptose em glioblastomas através de arrajos de matrizes teciduais (2010)

  • Authors:
  • Autor USP: SAGGIORO, FABIANO PINTO - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RPM
  • Subjects: NEOPLASIAS DO SISTEMA NERVOSO; APOPTOSE; IMUNOHISTOQUÍMICA
  • Language: Português
  • Abstract: Glioblastomas (GBMs) são neoplasias das células da glia altamente letais, cujas funções dos genes TP53 e/ou PTEN estão frequentemente alterados ocasionando a ativação do ciclo celular e perda da regulação da apoptose. Inexistem estudos na literatura que tenham realizado uma avaliação sistemática de ambas as vias da apoptose numa grande série de casos, sendo este o principal objetivo do presente trabalho. Para tanto foram analisadas as expressões das principais proteínas das vias extrínseca (Fas, FasL, caspase-8 clivada e caspase-3 clivada) e intrínseca da apoptose (Pten, EGFR, ILK, p53, Bcl-2, BAK, BAD, Rb e mdm2) em 97 casos de GBMs do Projeto Genoma Clinico do Câncer da FAPESP. As amostras (1 mm) foram dispostas em arranjos de matrizes teciduais (TMA), com representação de pelo menos 2 áreas distintas da neoplasia. Os pacientes foram operados no Hospital São Paulo (UNIFESP/EPM) e no Hospital das Clinicas (FMRP/USP) num período de 15 anos (1992 a 2006). A idade média de 55,1 anos ± 13,9 DP (mediana de 56 anos e variação de 18 anos a 78 anos) e a razão masc./fem. de 1,2. A quantificação das expressões das reações imuno-histoquimicas foi realizada em densidade óptica integrada (D.O.I.) com auxilio de microscópio de luz acoplado ao programa de análise de imagens ACIS lll. O índice de proliferação celular foi avaliado pelo MIB-1 (IPC-MIB-1), cujos resultados foram correlacionados com as expressões das proteínas de ambas as vias da apoptose, sobrevida e estadiamento clínico. Como tecidos-controles (n = 116) foram utilizados amostras de tecido nervoso não-neoplásico (grupo controle SNC, n = 36) e de fígado, pulmão, cólon e pâncreas não-neoplásicos (grupo Miscelânea, n = 80). A hiperexpressão foi definida como o aumento da expressão em relação à mediana (P50) da expressão observada nos tecidos-controles do SNC. Em relação às proteínas da via extrínseca daapoptose, observou-se que a maioria dos GBMs mostrou aumento da expressão de Fas e FasL (membrana: 61,05% e 64,21%; citoplasma: 58,95% e 63,16%, respectivamente) e caspase-8 (59,79%) em relação ao grupo-controle SNC. O aumento da expressão da caspase-3 foi observado em 43,16% dos casos. Em relação às proteínas da via intrínseca, o aumento de expressão da Pten foi observado na totalidade dos casos. A maioria absoluta dos casos mostrou hiperexpressão da mdm2 (83,51%), p53 (82,42%), Bcl-2 (81,44%), Bad (79,57%), ILK (68,42%) e Rb (63,54%). O aumento da expressão de Bak e EGFR foram observados em 49,47% e 46,87% dos casos. Todos os GBMs mostraram positividade nuclear da p53 (valor de corte > 3%). O IPC-MIB-1 médio foi de 10.46% ± 7.7 (mediana de 9,5%). Ao se correlacionar os níveis de expressão das proteínas analisadas, observou-se correlação inversamente proporcional (negativa) entre FasL vs caspase-3; Pten vs caspase-3; Pten vs ILK; EGFR vs ILK e EGFR vs caspase-3. Uma correlação diretamente proporcional (positiva) foi observada entre Pten vs p53; Pten vs IPC-MIB-1; Pten vs Bad vs p53; Bak vs caspase-3. Em relação ao tempo de sobrevida, os pacientes cujos GBMs com aumento da expressão de BAK e/ou caspase-3 apresentaram sobrevida significativamente maior em relação aos que apresentaram hipoexpressão dessas duas proteínas pró-apoptóticas [BAK: sobrevida de 273 dias vs 162,5 dias; caspase3: sobrevida de 294 dias vs 109 dias (medianas)]. De acordo com os resultados, podemos concluir que ambas as vias da apoptose apresentam-se comprometidas nos GBMs; a via extrínseca da apoptose mediada por Fas/Fas-L apresenta-se provavelmente inibida nestes tumores; a Pten parece exercer uma importante ação moduladora da atividade proliferativa e da apoptose; a via do p53 apresenta-se muito provavelmente bloqueada em grande parte dos casos; o bloqueio da apoptose pela bcl-2 parece exercer um eventoimportante na maioria absoluta dos GBMs e a hiperexpressão da Bak parece ser um evento importante para neutralizar a ação anti-apoptótica da Bcl-2 sobre a caspase-3 clivada. Embora o tempo de sobrevida global tenha sido pequeno, a hiperexpressão de Bak e caspase-3 clivada correlacionou-se com maior tempo de sobrevida. Embora o estadiamento da neoplasia seja de valor prognóstico, os casos com estadiamento mais avançado apresentaram expressão significativamente maior tanto de FAS-L como de Bad. Estudos funcionais serão ainda necessários a fim de se avaliar melhor o complexo inter-relacionamento das moléculas pró- e anti-apoptóticas nestes tumores
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 09.04.2010
    • How to cite
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    • ABNT

      SAGGIORO, Fabiano Pinto. Estudo das vias intrínseca e extrínseca da apoptose em glioblastomas através de arrajos de matrizes teciduais. 2010. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2010. . Acesso em: 19 nov. 2024.

    • APA

      Saggioro, F. P. (2010). Estudo das vias intrínseca e extrínseca da apoptose em glioblastomas através de arrajos de matrizes teciduais (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto.

    • NLM

      Saggioro FP. Estudo das vias intrínseca e extrínseca da apoptose em glioblastomas através de arrajos de matrizes teciduais. 2010 ;[citado 2024 nov. 19 ]

    • Vancouver

      Saggioro FP. Estudo das vias intrínseca e extrínseca da apoptose em glioblastomas através de arrajos de matrizes teciduais. 2010 ;[citado 2024 nov. 19 ]

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