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Tese

Alterações genéticas em linfócitos de pacientes idosos portadores da síndrome da fragilidade (2010)

  • Authors:
  • Autor USP: ESPOSITO, DANILLO LUCAS ALVES - FMRP
  • Unidade: FMRP
  • Sigla do Departamento: RGE
  • Subjects: ESTRESSE OXIDATIVO; DANO AO DNA; ENVELHECIMENTO
  • Language: Português
  • Abstract: A síndrome da fragilidade é geralmente definida como um quadro clínico de fraqueza e vulnerabilidade que atinge pessoas de idade acima de 65 anos, sendo que os principais sintomas são relacionados com a atividade motora, afetando tanto o sistema muscular quanto nervoso. Pouco se sabe acerca dos mecanismos fisiológicos e moleculares relacionados com a fragilidade em idosos, sendo que a hipótese mais provável é que o acúmulo de dano oxidativo nas células dos pacientes pode constituir um fator importante capaz de contribuir para o desenvolvimento da síndrome. Neste trabalho foram avaliadas as respostas celulares frente a um agente indutor de danos oxidativos, o peróxido de hidrogênio, em linfócitos de idosos frágeis e sadios, por meio do ensaio do cometa, abordando aspectos da dinâmica de reparo dessas lesões. Além disso, os danos no DNA foram também avaliados pelo ensaio do cometa na presença da enzima hOGG1, responsável pelo reparo de 8-oxo-Guanina. Para tanto, foram analisados os linfócitos provenientes de um total de 16 indivíduos, sendo oito controles e oito pacientes. Não foi encontrada nenhuma diferença significativa para o montante de danos basais entre os dois grupos estudados, mas sob tratamento com hOGG1, os indivíduos caracterizados frágeis apresentaram um valor significativamente maior do que os controles em relação aos danos acumulados, sugerindo uma possível ineficácia dos processos moleculares responsáveis pela remoção dessas lesões ou um retardo no reparo das mesmas. Para avaliar a cinética de reparo das lesões oxidativas pelo ensaio do cometa, os linfócitos dos grupos estudados foram tratados com um agente genotóxico, o peróxido de hidrogênio (‘H IND. 2’’O IND. 2’). As culturas foram analisadas em três tempos diferentes, logo após a indução (T0), duas e quatro horas após a remoção da ‘H IND. 2’’O IND. 2’ (T1 e T2, respectivamente). Osindivíduos frágeis demonstraram uma maior sensibilidade ao peróxido de hidrogênio no parâmetro momento da cauda do cometa, mostrando uma diferença significativa comparativamente ao grupo controle. Em contrapartida, a eficiência de reparo dos linfócitos desses pacientes encontrou-se diminuída quando verificada a quantidade total de danos remanescentes no DNA após duas horas da remoção do agente genotóxico. Não houve diferença significativa entre os tempos de 2 e 4 horas. Os níveis de expressão gênica transcricional foram estudados para alguns genes participantes do mecanismo de defesa anti-oxidante e reparo de danos oxidativos no DNA, sendo que estes mostraram expressão diferencial na comparação pacientes frágeis versas sadios. SOD1(0,5) e FEN1 (0,18) foram encontrados induzidos, enquanto XRCC1 (-0,39), APEX1 (-0,65) e OGG1 (-0,95), reprimidos. Estes resultados repetem alterações na via de reparo BER que' podem provavelmente ter contribuído para o quadro de fragilidade dos pacientes. Os resultados obtidas na análise de expressão gênica por microarrays revelaram uma lista de 571 genes diferencialmente expressos (análise pelo método SAM: Significance Analysis of Microarray), sendo 300 genes reprimidos e 271 induzidos, para valores de False Discovery Rate (FDR) < 1%. O agrupamento hierárquico mostrou uma separação distinta entre os pacientes e controles. Os genes modulados participam de diversos processos celulares que podem contribuir para o fenótipo dos pacientes, como reparo do DNA (BTG2, RAD51L3, ERCC5, ERCC1, SMC1L1, MHL3, XRCC3 PCBP4, RAD52, TAXAR, PRKDC, H2AFX POL4, RFC5, REVL3 e MLH1), genes de resposta ao estresse (SESN1, POLH, RFC5, CDH13, REV3L, WRNIP1, H2AFX RAD52, GSTM3, MLH1, PRKDC, CAV1, HTRA2, CAT) e do sistema Ubiquitina-Proteassoma (HSPs, NEDD4L, WDSUB1, UBE3A, UBE2E1, TRAP1, RNF2, PSMA5, FBXO4, ANAPC7 RNF128, PSMD10, RNF138, RNF144, PIAS1, HERC1, FBXL11, FBXL3,RNF149 e FBXL5). Assim, uma lista de genes candidatos a marcadores biológicos foi obtida no presente trabalho, sendo que esses genes merecem uma investigação mais detalhada, visto que a elucidação dos papéis de cada um poderá contribuir para a compreensão dos mecanismos que desencadeiam a síndrome da fragilidade em indivíduos idosos
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 09.04.2010
    • How to cite
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    • ABNT

      ESPÓSITO, Danilo Lucas Alves. Alterações genéticas em linfócitos de pacientes idosos portadores da síndrome da fragilidade. 2010. Dissertação (Mestrado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2010. . Acesso em: 28 dez. 2025.

    • APA

      Espósito, D. L. A. (2010). Alterações genéticas em linfócitos de pacientes idosos portadores da síndrome da fragilidade (Dissertação (Mestrado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto.

    • NLM

      Espósito DLA. Alterações genéticas em linfócitos de pacientes idosos portadores da síndrome da fragilidade. 2010 ;[citado 2025 dez. 28 ]

    • Vancouver

      Espósito DLA. Alterações genéticas em linfócitos de pacientes idosos portadores da síndrome da fragilidade. 2010 ;[citado 2025 dez. 28 ]

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