Efeitos de antidepressivos sobre a expressão gênica global do hipocampo de ratos sobmetidos ao modelo de nado forçado: possível envolvimento do estresse oxidativo (2009)
- Authors:
- Autor USP: FERREIRA, FREDERICO ROGERIO - FMRP
- Unidade: FMRP
- Sigla do Departamento: RFA
- Subjects: ANTIDEPRESSIVOS (EFEITOS); EXPRESSÃO GÊNICA; NEUROBIOLOGIA; ESTRESSE OXIDATIVO; ÓXIDO NÍTRICO
- Language: Português
- Abstract: Aproximadamente 30% dos pacientes que sofrem de transtorno depressivo maior (MDD) não respondem aos atuais tratamentos farmacológicos. Além disso, 40% a 60% dos pacientes responsivos apresentam recorrência de sintomas com 4-6 meses após o término do tratamento medicamentoso. Assim, a investigação dos mecanismos moleculares responsáveis pelo MDD e o desenvolvimento de novas terapias ainda são necessários. A administração sistêmica ou intra- hipocampal de inibidor da sintase neuronial de óxido nítrico (NO) reduz a imobilidade em roedores submetidos ao modelo do nado forçado (FST), um modelo animal preditivo para atividade antidepressiva. Objetivos: O objetivo do presente estudo foi investigar os efeitos do tratamento crônico com 7- nitroindazole (7NI), um inibidor da sintase neuronial de NO, ou imipramina, um prototípico antidepressivo, sobre a expressão gênica e protéica no hipocampo de ratos Wistar submetidos ao FST. Um experimento adicional foi realizado com o objetivo de investigar a hipótese de que os efeitos terapêuticos dos antidepressivos estão relacionados a mecanismos antioxidantes. N-acetil-L-cisteina (NAC), a cisteina pró-droga com potente efeito antioxidante, foi testada no modelo do FST. Métodos: Os animais receberam diariamente injeções i.p. de 7NI (60 mg/kg), imipramina (15mg/kg) ou veículo (DMSO:salina 1:1) por 14 dias. O FST foi realizado lh após a última injeção. Dois grupos controles adicionais receberam veículo ou 7NI, mas não foram submetidos ao FST. Duas horas depois do FST foram obtidos extratos totais de RNAm/proteína do hipocampo para análise seriada de genes expressos (SAGE) e analise proteômica. Em experimento adicional ratos Wistar (n=4-7/grupo) foram submetidos a 15 min de nado forçado, e receberam injeções i.p. de NAC (5, 15, 50, 150 e 250 mg/kg) ou salina, imediatamente após, 5 h depois, e 1 h antes da sessão teste. Durante os5 min de teste a imobilidade foi registrada. Grupos independentes de animais (n=5-7/grupo) receberam o mesmo tratamento e sua atividade exploratória no campo aberto foi avaliada por 5 min. Resultados: A partir do seqüenciamento de 60.471, 61.390 e 60.450 etiquetas de genes entre os grupos tratados com veículo, 7NI ou imipramina e submetidos ao FST, respectivamente, e 61.272 e 62.031 etiquetas de genes para os animais tratados com veículo ou 7NI sem o estresse do FST, foi possível identificar e quantificar a expressão de 26.406, 26.256, 19.270, 19.072 e 24.936 genes no hipocampo dos animais destes grupos, respectivamente. A análise de agrupamento hierárquico, o qual agrupou os animais em estressados e não estressados, sugeriu um efeito predominante do estresse sobre o padrão de expressão gênica hipocampal. A análise de enriquecimento funcional para as bibliotecas protéicas e genômicas mostrou que houve uma modulação significativa de genes associadas à fosforilação oxidativa (29 genes, P = \20182,68 POT. -11\2019), apoptose e/ou proliferação sinalizada por receptores 5-HTIA (20 genes, P = \20182,6 POT. -8\2019) e remodelagem de citoesqueleto por sinalização Rho-GTPase e de neurofilamentos (11 genes, P = \20183,45 POT. -7; 11 genes, P = \20187,9 POT. -7\2019, quando comparados o grupo veículo não estressado com o grupo veículo-FST. Importantes genes nestas vias foram modulados como o NADH desidrogenase (NADH), sucinato desidrogenase (SBH), citocrome c oxidase (COX), ATP sintase (ATP), e genes envolvidos com as vias \2018G IND. (i)\2019P\03BAB-N-KB-PARP-l, \2018G IND. (i)\2019JAK2-STAT3 e, \2018G IND. (i)\2019AC-PP2A- Bcl2/BAX, assim como as vias RhoA-LIMK2-Actin, com provável efeito sobre processos ligados a neuroplasticidade e controle apoptótico. A análise de enriquecimento de funções celulares para os genes diferentemente expressos entre o grupo veículo, estressado e os grupos tratados com 7NI ou imipramina e submetidosao FST indicou que o tratamento farmacológico reverteu parte dos efeitos do estresse comportamental sobre a expressão de genes ligados aos processos de fosforilação oxidativa e remodelagem sináptica, sendo que os efeitos positivos do 7NI sobre processos ligados à neuroplasticidade e reorganização sináptica são governados pela facilitação de vias sinalizadas por calmodulina-CREB (9 genes, P = \20181.247 POT. -05\2019), com a modulação dos genes Calmodulina, PP2A e canal de cálcio tipo 11, enquanto a imipramina atua preferencialmente sobre genes ligados ao controle de transcrição gênica por heterocromatina (11 genes, P = \20185,25 POT. -6\2019), modulando a expressão de genes como histona deacetilase classe II e histonas H. No teste comportamental o NAC (nas doses de 15, 50, e 150 mg/kg) e imipramina reduziram significativamente [\2018F IND. (6,35)\2019=6,86; P<0,001; Duncan post-hoc teste P<0,05] o tempo de imobilidade sem interferir na atividade exploratória medida no campo aberto. Conclusão: O efeito tipo antidepressivo das drogas 7NI e imipramina pode estar associado à modulação de grupos importantes de genes hipocampais que atuam na redução dos efeitos do estresse comportamental, incluindo genes relacionados a estresse oxidativo e/ou metabólico bem como aqueles envolvidos em mecanismos neuroplásticos e neuroestruturais nessa estrutura. O efeito do tipo antidepressivo do NAC corrobora esta hipótese
- Imprenta:
- Publisher place: Ribeirão Preto
- Date published: 2009
- Data da defesa: 07.12.2009
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ABNT
FERREIRA, Frederico Rogério. Efeitos de antidepressivos sobre a expressão gênica global do hipocampo de ratos sobmetidos ao modelo de nado forçado: possível envolvimento do estresse oxidativo. 2009. Tese (Doutorado) – Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, 2009. . Acesso em: 04 nov. 2024. -
APA
Ferreira, F. R. (2009). Efeitos de antidepressivos sobre a expressão gênica global do hipocampo de ratos sobmetidos ao modelo de nado forçado: possível envolvimento do estresse oxidativo (Tese (Doutorado). Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto. -
NLM
Ferreira FR. Efeitos de antidepressivos sobre a expressão gênica global do hipocampo de ratos sobmetidos ao modelo de nado forçado: possível envolvimento do estresse oxidativo. 2009 ;[citado 2024 nov. 04 ] -
Vancouver
Ferreira FR. Efeitos de antidepressivos sobre a expressão gênica global do hipocampo de ratos sobmetidos ao modelo de nado forçado: possível envolvimento do estresse oxidativo. 2009 ;[citado 2024 nov. 04 ]
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