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Estudo imuno-histoquímico de enzimas de correção dos erros de pareamento do DNA em adenocarcinomas gástricos e suas relações com características clínico-patológicas e prognóstico (2009)

  • Authors:
  • Autor USP: SANTO, KLEBER SIMÕES DO ESPIRITO - FM
  • Unidade: FM
  • Sigla do Departamento: MPT
  • Subjects: NEOPLASIAS GÁSTRICAS; PROGNÓSTICO; ADENOCARCINOMA (PATOLOGIA)
  • Language: Português
  • Abstract: OBJETIVOS: Caracterizar o perfil de imunoexpressão de MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2 em adenocarcinomas gástricos, explorando seu desempenho na identificação de características clínicas e patológicas, bem como sua influência prognóstica isolada e em relação aos demais parâmetros. MÉTODOS: Cento e trinta e três casos de adenocarcinomas gástricos esporádicos localmente avançados (pT2a ou mais) operados no Hospital das Clínicas/FMUSP foram incluídos pela ausência de metástases a distância ao diagnóstico (M0) e caracterizados clínica (idade, sexo e sobrevida) e patologicamente (tamanho, local, tipo de Borrmann, tipo histológico, infiltração vascular, perineural e variáveis de estadiamento locorregional). Amostras de 1,0 mm foram dispostas em micromatrizes teciduais (TMA) para pesquisa imuno-histoquímica das enzimas MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2, com detecção por sistema de polímeros curtos conjugados a peroxidase. Casos com resultados negativos ou incertos nas amostras de TMA tiveram repetidas as reações em secções convencionais. A associação entre o estado de expressão dos marcadores com variáveis clínico-patológicas foi avaliada através do teste do qui-quadrado ou exato de Fisher. O impacto dos parâmetros clínico-patológicos e estado de expressão das enzimas na sobrevida foi explorado em modelos uni e multivariados de Cox, com construção de curvas de Kaplan-Meyer. Todas as análises estatísticas foram consideradas significativas ao nível de p<0,05. RESULTADOS: Quarenta ecinco casos (33,6%) exibiram perda de expressão de ao menos uma enzima, sendo frequente a perda de duas (9/45: 20%), três (14/45:31,2%) ou quatro enzimas (7/45:15,5%). Anormalidade mais frequente ocorreu com o MLH1 (26,7%), seguida de MSH6 (23%), PMS2 (21%) e MSH2 (20,8%). Quando avaliadas em conjunto, houve correlação entre o estado de expressão de todos os possíveis pares, com destaque para MLH1/PMS2 (rho=0,467, p<0,001) e MSH2/MSH6 (rho=0,666, p<0,001). ) Perda de MLH1 associou-se a tipos I/II de Borrmann (p<0,001), fenótipo intestinal de Lauren (p=0,005), tubular/túbulo-papilífero (p=0,009), expansivo de Ming (p=0,027) e infiltração em muscular própria (p=0,011). Com relação a perda de MSH2, tipos I/II de Borrmann (p<0,001), padrões tubular/túbulo-papilífero (p=0,008), intestinal (p=0,001), expansivo (p=0,001), infiltração da muscular própria (p=0,025), reação desmoplásica ausente a discreta (p=0,021) e ausência de infiltração perineural (p=0,016) foram mais frequentes. Perda de MSH6 associou-se aos tipos macroscópicos de Borrmann e histológicos de Lauren, OMS e Ming (p<0,001) e ausência de infiltração perineural (p=0,036). Idade mais avançada (p=0,046), tipos I/II de Borrmann (p=0,002), padrão intestinal de Lauren (p=0,021) e menos frequente infiltração perineural (p=0,035) foram identificados nos casos com perda de PMS2. A co-negatividade para os pares MLH1/PMS2 e MSH2/MSH6, além de reproduzir as associações mencionadas, identificou infiltradolinfoplasmocitário intra/peritumoral acentuado (p=0,011 e p=0,013), reação estromal desmoplásica ausente a leve para MSH2/MSH6 (p=0,037) e tamanho maior do tumor primário para MLH1/PMS2 (p=0,021). Pior sobrevida associou-se ao sexo masculino (LogRank: 5,11, p=0,024), tamanho do tumor (3,98, p=0,046), tipos III/IV de Borrmann (4,75, p=0,029), histologia mucinosa/"anel-de-sinete" da OMS (8,61, p=0,003) e difuso (11,62, p=0,003), infiltração perineural (12,62, p<0,001), metástase linfonodal (23,25, p<0,001) e estadio TNM (35,60, p<0,001) em análises univariadas. Melhor sobrevida associou-se a perda de MLH1, MSH6 e PMS2 isoladamente (5,46, p=0,019; 6,08, p=0,014; 7,46, p=0,006) e dos pares MLH1/PMS2 (7,89, p=0,005) e MSH2/MSH6 (5,29, p=0,021). Em modelos multivariados compostos pelos parâmetros clínico-patológicos, apenas o sexo masculino (HR=2,42, p=0,047), tipo histológico difuso (4,94, p=0,037) ) e estadios II, IIIA e IV (2,23, p=0,088; 3,12, p=0,022; 33,24, p=0,005), constituíram variáveis independentes de determinação prognóstica. Nas análises multivariadas incluindo o estado de expressão das enzimas, evidenciou-se que as perdas de PMS2 e do par MLH1/PMS2 associaram-se significativamente a maior sobrevida (3,84, p=0,029 e 9,82, p=0,028).CONCLUSÕES: O presente estudo demonstra o valor da imuno-histoquímica na identificação de alterações na expressão de enzimas MMR, sendo a mais frequentemente negativa a MLH1. A frequente co-negatividade aponta para aimportância da dimerização na funcionalidade do sistema de reparo. A perda isolada destes marcadores, e especialmente do par MLH1/PMS2, define perfil clínico-patológico característico, permitindo avanços no conhecimento previamente atribuído a fenótipo microssatélite instável conforme determinado em métodos moleculares. Em análises multivariadas, o estado de expressão de PMS2 isoladamente ou do par MLH1/PMS2 constitui fator independente de determinação prognóstica
  • Imprenta:
  • Data da defesa: 08.10.2009
  • Acesso à fonte
    How to cite
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    • ABNT

      ESPÍRITO SANTO, Kleber Simões do; ALVES, Venâncio Avancini Ferreira. Estudo imuno-histoquímico de enzimas de correção dos erros de pareamento do DNA em adenocarcinomas gástricos e suas relações com características clínico-patológicas e prognóstico. 2009.Universidade de São Paulo, São Paulo, 2009. Disponível em: < http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5144/tde-23022010-162719/ >.
    • APA

      Espírito Santo, K. S. do, & Alves, V. A. F. (2009). Estudo imuno-histoquímico de enzimas de correção dos erros de pareamento do DNA em adenocarcinomas gástricos e suas relações com características clínico-patológicas e prognóstico. Universidade de São Paulo, São Paulo. Recuperado de http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5144/tde-23022010-162719/
    • NLM

      Espírito Santo KS do, Alves VAF. Estudo imuno-histoquímico de enzimas de correção dos erros de pareamento do DNA em adenocarcinomas gástricos e suas relações com características clínico-patológicas e prognóstico [Internet]. 2009 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5144/tde-23022010-162719/
    • Vancouver

      Espírito Santo KS do, Alves VAF. Estudo imuno-histoquímico de enzimas de correção dos erros de pareamento do DNA em adenocarcinomas gástricos e suas relações com características clínico-patológicas e prognóstico [Internet]. 2009 ;Available from: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5144/tde-23022010-162719/

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